Mechanisms of Sister Telomere Cohesion and Resolution

项目摘要 端粒和rDNA对于染色体末端保护的基本细胞功能都是至关重要的， 核糖体生物发生。 与此同时，它们各自构成了 这可能导致基因组不稳定。 重复序列给复制带来了挑战 这可能会导致叉子失速和DNA损伤。 损伤可以通过同源定向修复 在复制后使用姐妹染色单体进行重组和修复。 姐妹染色单体间的结合 是修复的关键。内聚对于重复序列尤其重要，以保持它们对齐， 以防止与非同源姐妹染色单体重组。虽然已经确定需要粘着环 在宏观水平上将姐妹染色单体保持在一起，目前还不清楚更亲密的接触，特别是 重复DNA所需的那些，是介导的。 我们已发表的工作和本提案中的初步数据 表明这两个基本重复结构域（端粒和rDNA）可能具有共同的机制， 控制与基因组其余部分不同的姐妹染色单体凝聚力。 该研究项目建立 我们最近的发现是：a）粘连蛋白环在端粒的粘连中起着有限的作用，因此是新的 涉及蛋白质和机制，B）rDNA的凝聚力是由相同的机制， 端粒在Aim 1的第一部分，我们将继续研究端粒的凝聚力， 更深入地研究我们所展示的蛋白质所使用的机制，并识别新的蛋白质。 在Aim 2资助的第二部分，我们将通过研究rDNA的内聚性来开拓新的领域。 阵 总之，这些研究将提供深入了解这些重要的重复域如何管理 基因组完整性所需的密切分子连接以及它们的功能障碍如何有助于 基因组不稳定性和病理学。

Project Summary  Telomeres  and  rDNA  are  each  crucial  for  the  basic  cellular  functions  of  chromosome  end  protection  and  ribosome  biogenesis,  respectively.  At  the  same  time,  they  each  constitute  major  repetitive  domains  of  the  genome  that  can  contribute  to  genomic  instability.  Repetitive  sequences  pose  challenges  to  the  replication  machinery  that  can  lead  to  fork  stalling  and  DNA  damage.  Damage  can  be  repaired  by  homology  directed  recombination  and  repair  using  the  sister  chromatid  following  replication.  Cohesion  between  sister  chromatids  is essential for this repair. Cohesion is particularly important for repetitive sequences, to keep them aligned and  to prevent recombination with non-­sister chromatids. While it is well established that cohesin rings are required  to hold sister chromatids together at the macro level, it is not clear how the more intimate contacts, particularly  those  required  for  repetitive  DNA,  are  mediated.  Our  published  work  and  preliminary  data  in  this  proposal  indicate that these two essential repetitive domains (telomeres and rDNA) may have a common mechanism for  controlling  sister  chromatid  cohesion  that  is  distinct  from  the  rest  of  the  genome.  This  research  project  builds  on  our  recent  discovery  that  a)  the  cohesin  ring  plays  a  limited  role  in  telomere  cohesion  and  thus  novel  proteins  and  mechanisms  are  involved  and  b)  rDNA  cohesion  is  governed  by  the  same  mechanism  as  telomeres. In the first part of the grant in Aim 1 we will continue our investigation of telomere cohesion and go  deeper into the mechanisms used by the proteins that we have shown are required and identify new proteins.  In  the  second  part  of  the  grant  in  Aim  2  we  will  break  new  ground  by  investigating  cohesion  of  the  rDNA  arrays.  Together  these  studies  will  provide  insight  into  how  these  essential  repetitive  domains  manage  the  intimate molecular connections that are required for genome integrity and how their dysfunction contributes to  genome instability and pathology.