Targeting HSP70 for MelanomaTherapy

项目概要-项目3 HSP 70是一种关键的癌细胞关键存活蛋白，其对于在应激环境中维持适当的蛋白质折叠是必需的。 cell. HSP 70家族包含8个以上的成员。 这里所研究的是主要的应力-应变 诱导的家族成员HSPA 1A，下文称为HSP 70。 与其他家族成员不同， 在超过75%的转移性黑色素瘤中，与耐药性和生存率低有关。 过去十 近年来，我们开发了一系列抑制剂，靶向应激诱导的HSP 70，而不是其他家族 Hsc 70和GRP 75等成员。 此外，我们最近注意到HSP 70的一个重要部分位于 我们将我们的抑制剂偶联到一个三苯基磷部分上， 帮助将这些化合物导向线粒体。 在过去的融资周期中，我们测试了这种化合物， 黑色素瘤，并解决了晶体结构和作用机制。 在当前的融资周期中，我们将 我们的新型线粒体靶向HSP 70抑制剂的新的和更有效的衍生物， 黑色素瘤的亚型：对BRAF/MEK抑制剂具有抗性的那些，具有野生型BRAF和 NRAS（WT/WT）和已转移至脑的那些（黑色素瘤脑转移，或MBM）。 针对这三个类别有可能产生重大的临床影响，我们的初步数据支持 HSP 70 i在这些肿瘤亚型中的应用。 在拟议的工作中，我们与我们的P01广泛合作 他的同事们首次探索了HSP 70 i对应激肿瘤微环境的影响，包括 癌症相关的成纤维细胞和老化的微环境。 我们还专注于几个新的HSP 70客户， 包括ErbB 3、ID 3和GPX 4。 为了实现这些目标，我们组建了一个HSP 70专家团队 和蛋白质稳态（Murphy和乔治），药物化学（萨尔维诺）和脑转移性微血管瘤 环境（Chen）。 我们希望拟议的研究能够产生用于临床开发的候选HSP 70 i， 为最难治疗的黑色素瘤亚型提供了一种重要的治疗选择。

Project Summary – Project 3    HSP70 is a key cancer-­critical survival protein that is necessary to maintain proper protein folding in a stressed  cell.  The HSP70 family contains more than eight family members.  The one under study here is the major stress-­ induced family member HSPA1A, hereafter HSP70.  Unlike other family members, this protein is overexpressed  in over 75% of metastatic melanoma, and is associated with drug resistance and poor survival.  In the past ten  years we have developed a series of inhibitors that target the stress-­induced form of HSP70 but not other family  members like Hsc70 and GRP75.  Additionally, we recently noted a significant fraction of HSP70 located at the  mitochondria of tumor but not normal cells, and we coupled our inhibitors to a triphenylphosphonium moiety that  helps  direct  these  compounds  to  mitochondria.    In  the  past  funding  cycle  we  tested  this  compound  against  melanoma,  and  solved  the  crystal  structure  and  mechanism  of  action.    In  the  current  funding  cycle,  we  take  newer and more potent derivatives of our novel mitochondria-­directed HSP70 inhibitors to the toughest-­to-­treat  subtypes  of  melanoma: those that are  resistant  to  BRAF/MEK  inhibitors,  those  that  have  wild  type  BRAF and  NRAS  (WT/WT),  and  those  that  have  metastasized  to  the  brain  (melanoma  brain  metastases,  or  MBMs).   Targeting these three categories has the potential for significant clinical impact, and our preliminary data support  the  use  of  HSP70i  for  these  tumor  sub-­types.    In  the  proposed  work  we  collaborate  extensively  with  our  P01  colleagues to explore for the first time the impact of HSP70i on the stressed tumor microenvironment, including  cancer associated fibroblasts and  the aged  micro-­environment.    We  also focus on  several  new  HSP70  clients,  including  ErbB3, ID3  and  GPX4.   To  succeed  in  these goals,  we  have accrued  a  team  that  is  expert  in  HSP70  and  proteostasis  (Murphy  and  George),  medicinal  chemistry  (Salvino)  and  the  brain  metastatic  micro-­ environment (Chen).  We expect the proposed research to yield candidate HSP70i for clinical development, and  to provide an important therapeutic option for the toughest-­to-­treat melanoma sub-­types.