Targeted chemogenetic stimulation of rat VTA GABA neurons in cocaine extinction and reinstatement

起源于腹侧被盖区（VTA）的多巴胺能神经元调节多种奖赏和药物代谢 相关行为。然而，高达20%的VTA神经元是GABA能中间神经元，约5%是GABA能中间神经元。 投射神经元（GPN），将投射发送到涉及药物奖励的几个大脑区域，包括 丘脑核（NAc）。最近，腹侧被盖区GABA神经元和GPNs在强化中的作用已被证实。 使用转基因小鼠进行探索，允许选择性操纵腹侧被盖区GABA神经元。然而，作用 对这些GABA能神经元在药物依赖相关行为中的作用还知之甚少。我们打算用一本小说 组合腺病毒相关病毒（AAV）载体系统，以将基因表达靶向VTA GABA 神经元或VTA α-NAc核心GPN，这些神经元或GPN已经被训练为自我释放施用可卡因。的 靶向GABA神经元将表达DREADD（设计师受体，仅由设计师药物激活） 这将使我们能够在可卡因自我抑制消退期间选择性地刺激这些神经元亚型 给药，并恢复可卡因成瘾行为，复发的大鼠模型。我们假设 VTA GABA能神经元在消退学习和可卡因和cue-2诱导的学习记忆过程中增强反应 通过破坏习得的线索-奖励关联来恢复。此外，我们认为，VTA的核心 GPN激活可选择性地增强case-induced复律，但对case-induced复律影响不大。 恢复或灭绝。在本提案的目标1中，我们将确定腹侧被盖区GABA神经元在 消退学习和可卡因成瘾寻求的恢复。我们亦会在雌性老鼠身上进行试验研究， 确定是否存在性别差异。在目标2中，我们将选择性地瞄准投射到NAc核心的VTA GPN。 通过对比目标1和目标2的这些结果，我们将确定VTAà VTANAc核心GPN效应是否不同 基本上从刺激所有腹侧被盖区GABA神经元，以及这些特定的投射是否单独可以服务于 作为治疗干预的潜在目标。这些实验将确定VTA GABA的作用 神经元的药物寻求行为，并将提供必要的基础，为未来的探索， 腹侧被盖区GABA神经元对药物刺激反应的机制及其相关过程 复发

Dopaminergic neurons originating from the ventral tegmental area (VTA) regulate a variety of reward and drug-­ related behaviors. However, up to 20% of VTA neurons are GABAergic interneurons, and ~5% are GABA  projection neurons (GPNs) that send projections to several brain regions involved in drug reward, including the  nucleus accumbens (NAc). Recently the role of VTA GABA neurons and GPNs in reinforcement has been  explored using transgenic mice that allow for selective manipulation of VTA GABA neurons. However, the role  of these GABAergic neurons in drug-­related behaviors is much less understood. We propose to use a novel  combinatorial adeno-­associated viral (AAV) vector system to target gene expression to either VTA GABA  neurons or VTAàNAc core GPNs in wildtype rats that have been trained to self-­administer cocaine. The  targeted GABA neurons will express DREADDs (designer receptors exclusively activated by designer drugs)  which will allow us to selectively stimulate these neuronal subtypes during extinction of cocaine self-­ administration, and reinstatement of cocaine-­seeking behavior, a rat model of relapse. We hypothesize that  VTA GABA neurons will enhance responding during extinction learning and cocaine-­ and cue-­induced  reinstatement by disrupting learned cue-­reward associations. Furthermore, we believe that VTAàNAc core  GPN activation will selectively enhance cue-­induced reinstatement, but have little influence on cocaine-­induced  reinstatement or extinction. In aim 1 of this proposal, we will determine the role of VTA GABA neurons in  extinction learning and reinstatement of cocaine-­seeking. We will also undertake a pilot study in female rats to  determine if sex differences exist. In aim 2 we will selectively target the VTA GPNs projecting to the NAc core.  By contrasting these results of aim 1 and 2, we will determine if the VTAàNAc core GPN effects differ  substantially from stimulating all VTA GABA neurons, and whether these specific projections alone may serve  as a potential target for therapeutic intervention. These experiments will establish the role of VTA GABA  neurons in drug-­seeking behaviors, and will provide the necessary groundwork for future exploration into the  mechanisms underlying VTA GABA neuron effects on responding to drug cues and the processes underlying  relapse.