Human pluripotent stem cells for the study of gastrointestinal dysmotility

摘要 肠神经系统（ENS）完成广泛的活动，这些活动依赖于一个显着的 神经元和神经胶质亚型的多样性群体。特定细胞类型的丧失，如一氧化氮（NO） 产生神经元（氮能神经元）导致与运动障碍相关的肠神经病 包括食管失弛缓症、胃轻瘫和婴儿肥厚性幽门狭窄的疾病。的 这些疾病的潜在病理生理学由于研究的局限性， 目前可用的蜂窝模型。 我们最近报道了一种新的替代方法， 在完全确定的条件下从人多能干细胞分化ENS谱系， 为ENS疾病建模和药物发现提供了一个独特而可靠的框架。 以 高含量化合物筛选与命运图重建相结合的优势 在单细胞转录组学的指导下，我们提出了一种新的有效衍生策略， 肠氮能神经元的前瞻性分离。 该系统将提供独特的体外模型， 这些神经元药理学调节剂的鉴定和细胞机制的剖析， 是胃肠道运动障碍的基础我们将进一步评估这些神经元在移植研究中的潜力 目的是最终开发基于细胞的治疗肠神经病的方法， 氮能神经元。

Abstract    The enteric nervous system (ENS) accomplishes a broad range of activities that rely on a remarkably  diverse population of neuronal and glial subtypes. Loss of specific cell types, such as nitric oxide (NO)  producing  neurons  (nitrergic  neurons)  leads  to  enteric  neuropathies  associated  with  dysmotility  disorders including esophageal achalasia, gastroparesis and infantile hypertrophic pyloric stenosis. The  underlying  pathophysiology  of  these  disorders  have  remained  largely  unknown  due  to  limitations  of  currently  available  cellular  models.  We  have  recently  reported  a  new  alternative  approach  for  differentiation  of  ENS  lineages  from  human  pluripotent  stem  cells  under  fully  defined  conditions,  providing  a  unique  and  reliable  framework  for  ENS  disease  modeling  and  drug  discovery.  Taking  advantage of high content chemical compound screening in combination with fate map reconstruction  guided  by  single  cell  transcriptomics,  here  we  propose  a  new  strategy  for  efficient  derivation  and  prospective  isolation  of  enteric  nitrergic  neurons.  This  system  will  provide  a  unique  in  vitro  model  for  identification of pharmacological regulator of these neurons and dissection of cellular mechanisms that  underlie GI dysmotilty. We will further evaluate the potential of these neurons in transplantation studies  aimed at the ultimate development of cell-­based treatment of enteric neuropathies related to the loss  of nitrergic neurons.