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Nature子刊 | 巨噬细胞胞葬作用驱动色氨酸代谢促进组织修复
Highlights
1.巨噬细胞通过IDO1酶激活色氨酸代谢，产生促进组织修复和炎症消退的代谢物。
2. 色氨酸代谢产物犬尿氨酸通过激活AhR，增强了巨噬细胞的炎症解决功能。
近日，“Nature Metabolism”（IF=18.9）上发表了一篇题为“Efferocytosis drives a tryptophan metabolism pathway in macrophages to promote tissue resolution”的文章。这篇文章探讨了巨噬细胞在胞葬作用中，如何通过色氨酸代谢途径促进组织修复和炎症解决。
研究背景介绍
胞葬作用是巨噬细胞清除凋亡细胞的过程。这一过程涉及巨噬细胞表面受体对凋亡细胞的识别、吞噬以及随后的降解。
芳香烃受体（AhR）是一种胞内受体，能够响应环境刺激和代谢产物，如色氨酸代谢物犬尿氨酸。AhR在调控免疫反应、细胞增殖和分化中起着关键作用。
吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）是一种在色氨酸代谢途径中起关键作用的酶，可以将色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸，进而生成犬尿氨酸。
研究思路分析
01色氨酸代谢与胞葬作用
①研究发现，当巨噬细胞执行胞葬作用时，它们会显著增加色氨酸（Trp）的转运和代谢，导致犬尿氨酸（Kyn）的水平升高。而这依赖于凋亡细胞降解后释放的色氨酸通过溶酶体色氨酸转运蛋白SLC36A4的转运。SLC36A4的表达在胞葬作用后被上调，且这一上调过程不依赖于新的蛋白质合成，而是通过阻止蛋白酶体途径的降解来实现。
②SLC36A4的上调促进了色氨酸向细胞内的转运，而IDO1则将色氨酸转化为犬尿氨酸，这是后续信号传导和炎症消退的关键步骤。IDO1的缺失或抑制会降低Rac1 GTPase的活性，这是胞葬作用中的一个重要调控因子。
02犬尿氨酸代谢与 AhR 激活
①Kyn能够激活芳香烃受体（AhR），进而促进TGF-β1、IL-10和IDO1等炎症消退介质的表达。AhR的激活还增强了巨噬细胞的胞葬能力，形成了一个正向反馈机制，进一步促进了炎症的解决。
②研究表明，Kyn和细胞外信号调节激酶（ERK）的激活协同作用，促进了AhR的核转位和随后的炎症消退介质表达。这一过程中，ERK的激活是连接色氨酸代谢和AhR激活的关键环节。
03体内实验验证
①通过在小鼠模型中敲除骨髓细胞特异性的IDO1，发现这些小鼠在体内炎症消退过程中表现受损。这些小鼠在面对炎症刺激时，其巨噬细胞的胞葬作用和炎症消退介质的产生均受到了影响。
②在骨髓细胞中敲除AhR的小鼠模型中，发现这些小鼠在体内炎症消退过程中也表现出受损，这进一步证实了AhR在体内炎症消退中的重要性。AhR的缺失影响了巨噬细胞的胞葬作用和炎症消退介质的表达，从而影响了炎症的解决。
③在动脉粥样硬化的小鼠模型中，通过特异性敲除巨噬细胞中的IDO1，发现这会损害动脉粥样硬化的消退过程。这些小鼠的动脉斑块显示出较少的消退特征。此外，这些小鼠的斑块中炎症消退介质的产生也受到了影响，表明IDO1在动脉粥样硬化消退中发挥着关键作用。
图1. 巨噬细胞胞葬作用驱动色氨酸代谢和IDO1表达，这些依赖于凋亡细胞降解和氨基酸转运蛋白SLC36A4
图2. IDO1的缺失或抑制抑制了持续的胞葬作用和后胞葬作用解决介质的诱导
图3. 持续的胞葬作用和解决介质诱导需要SLC36A4和色氨酸代谢产物犬尿氨酸
图4. IDO1和犬尿氨酸在体内的解决作用
图5. 凋亡细胞来源的犬尿氨酸通过AhR途径诱导Tgfb1和Il10表达，并促进持续的胞葬作用
图6. 犬尿氨酸需要ERK1/2来激活AhR和胞葬巨噬细胞中的解决信号
图7. 巨噬细胞AhR促进体内胞葬作用和解决
图8. 巨噬细胞IDO1缺失损害动脉粥样硬化消退
创新选题
在“胞葬作用”和“代谢”领域，近年来的研究主要集中在以下几个方向：
☆探讨了胞葬作用在细胞死亡和免疫反应中的作用和机制☆代谢与细胞死亡的关系☆基于胞葬作用的研究，开发了新的治疗策略☆构建细胞模型，模拟胞葬作用和代谢之间的相互作用
基于当前研究进展，小编推荐3类具有前景的核心研究方向：
☆胞葬作用在代谢疾病中的角色：研究胞葬作用如何影响代谢疾病（如糖尿病和肥胖症）的发生和发展，探讨胞葬作用在这些疾病中的具体机制。☆胞葬作用与免疫反应的相互作用：探讨胞葬作用如何调节免疫细胞的功能，尤其是在肿瘤微环境中的作用。☆基于胞葬作用的纳米医学应用：开发新型纳米材料，利用胞葬作用调节细胞代谢，以实现靶向治疗和药物递送。
基于上述核心方向，为大家提炼几个研究切入点：
核心方向1：胞葬作用在代谢疾病中的角色-切入点：“探究胞葬作用对糖尿病代谢调节的影响及其机制研究”“胞葬作用与肥胖症代谢紊乱的相互关系：机制与干预策略”“细胞代谢失调中的胞葬作用：揭示糖尿病新型治疗靶点”
核心方向2：胞葬作用与免疫反应的相互作用-切入点：“胞葬作用在肿瘤微环境中调节免疫细胞功能的机制研究”“探讨胞葬作用对肿瘤免疫逃逸的影响及其代谢调节”“免疫细胞代谢与胞葬作用的交互作用：肿瘤治疗的新视角”
核心方向3：基于胞葬作用的纳米医学应用-切入点：“开发靶向纳米材料以调节胞葬作用：新型癌症治疗策略”“胞葬作用驱动的纳米医学：实现精准药物递送的创新研究”“利用纳米技术调控胞葬作用：探索代谢疾病的治疗新途径”
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