ACS Nano | 苏州大学开发新型纳米粒子，抑制CD73代谢免疫检查点以促进T细胞对胶质母细胞瘤的浸润和活性

原创1867阅读 2025-03-20 17:42:34

　　Highlights

1. CD73通过调节肿瘤微环境中的外源性腺苷水平，对肿瘤免疫逃逸起着关键作用

　　2. 多功能Au@Cu2−xSe纳米粒子与放疗相结合，促进肿瘤细胞的免疫原性死亡。

　　近日，“ACS Nano”（IF=15.8）上发表了一篇题为“Boost Infiltration and Activity of T Cells via Inhibiting Ecto-5′-nucleotidase (CD73) Immune Checkpoint to Enhance Glioblastoma Immunotherapy”的文章。这篇文章探讨了一种新的策略，通过抑制肿瘤细胞表面的代谢免疫检查点分子——外细胞5'-核苷酸酶（CD73），来增强针对胶质母细胞瘤的免疫疗法。

研究背景介绍

　　胶质母细胞瘤（GBM）是一种最常见的原发性恶性脑肿瘤，具有高度侵袭性和快速增殖的特点。

　　免疫检查点是免疫系统中的一种调节机制，可以防止免疫反应过度活跃。在肿瘤微环境中，某些免疫检查点（如PD-1/PD-L1和CTLA-4）的过度表达可以帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。

　　外细胞5'-核苷酸酶（CD73）是一种细胞表面酶，能够将腺苷酸（ATP）转化为腺苷（ADO），后者是一种具有免疫抑制作用的代谢产物。

　　免疫原性细胞死亡（ICD）是一种能够释放肿瘤相关抗原，激活免疫系统对肿瘤攻击的细胞死亡方式。在肿瘤治疗中，诱导ICD可以增强免疫治疗效果。

研究思路分析

研究技术路线图

01设计与合成ACS NPs及其作用机制

①研究发现，GBM患者肿瘤组织中的CD73和HIF-1α表达显著上调，且CD73表达与患者生存率呈负相关。小鼠GL261肿瘤模型中，肿瘤组织相比邻近健康脑组织的CD73蛋白水平也显著增加。

②研究设计了核壳结构的Au@Cu2-xSe纳米粒子（ACS NPs），其具有均匀的壳核结构，且对正常细胞具有良好的生物相容性。

③ACS NPs能够通过Fenton样反应降解TME中的高浓度H2O2，生成氧气并降解Cu2-xSe壳，释放Cu2+。释放的Cu2+与DSF结合生成活性化疗药物CuET，与放疗结合可促进肿瘤免疫原性细胞死亡，招募更多抗肿瘤T细胞。此外，ACS NPs处理能显著减少GL261细胞中ATP向ADO的转化，降低免疫抑制。

02ACS NPs对肿瘤细胞的影响

①研究发现，ACS NPs在GL261细胞中的壳结构在进入细胞6小时后仍可观察到，但在共同培养24小时后，由于与肿瘤细胞内的过氧化氢反应，Cu2-xSe壳被完全降解。

②降解过程中，Cu2+的释放被细胞内的ATP7B蛋白调控，促进Cu2+从细胞内流出。ACS NPs与DSF和X射线联合治疗可增强肿瘤抗原的释放，CuET的形成抑制了泛素化蛋白的降解，诱导细胞凋亡。

③此外，联合治疗还能诱导肿瘤细胞发生ICD，促进树突状细胞（DCs）的成熟，增强抗肿瘤免疫反应。

03联合治疗影响肿瘤免疫反应

①在体内实验中，对GBM小鼠进行了五种不同治疗方案的测试。ACS+X+D组的小鼠接受了ACS NPs注射、X射线照射和DSF口服治疗。利用ACS NPs的光声成像性能，观察到药物在肿瘤部位的积累。

②治疗后，ACS+X+D组小鼠的肿瘤生长受到显著抑制，光强度最弱，凋亡细胞最多。该组小鼠的中位生存时间远优于其他治疗组。染色发现ACS+X+D组小鼠的肿瘤体积较对照组减少了92%。表明，ACS NPs、DSF和X射线的联合治疗对GBM小鼠具有显著的治疗效果。

04免疫细胞浸润和肿瘤微环境的改变

①联合使用ACS NPs、DSF和X射线治疗后，小鼠颈淋巴结中成熟的DCs比例显著增加，特别是ACS+X+D组远高于其他治疗组。这种治疗方式有效刺激了ICD，促进DC成熟，进而激活T细胞进行免疫治疗。

②ACS+X+D组中，肿瘤和脾脏中的CD8+T细胞浸润增加，表明化疗和放疗在抑制CD73后能有效激活免疫。此外，联合治疗还增强了肿瘤中CD4+T细胞的浸润，并减少了免疫抑制性Treg细胞。记忆T细胞在脾脏中的比例也显著增加。对主要器官的的组织学分析表明，联合治疗具有良好的生物安全性。