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2 型糖尿病的抗病毒免疫机制研究，香港大学27.7分SCI提供选题新思路！
近年来，国自然对免疫相关研究的关注度持续升温，在资助项目中占据重要地位。细胞免疫、免疫调节机制以及免疫相关疾病等方面成为热门研究方向。
与此同时，免疫与代谢疾病之间的关联愈发受到关注，成为新的研究热点。以2型糖尿病为例，其发病机制复杂，涉及糖、脂代谢紊乱，且免疫系统调节异常。糖尿病患者易感染且感染后病情较重，表明免疫功能在糖尿病状态下发生改变。因此，深入探究免疫与代谢疾病的相互作用机制，有望为疾病诊疗和预防开拓新路径，极具国自然选题潜力。
这篇发表在“Cell Metabolism”（IF=27.7）上的题为“Hyperglycemia-triggered lipid peroxidation destabilizes STAT4 and impairs anti-viral Th1 responses in type 2 diabetes”的文章，就是揭示了2型糖尿病患者更容易受到严重病毒性呼吸道感染的影响，特别是对抗病毒的Th1免疫反应受损的机制。
研究背景介绍
脂质过氧化（LPO）是一种氧化应激过程，涉及多不饱和脂肪酸的氧化降解，产生有毒的脂质醛。
Th1细胞是一类重要的CD4+T细胞亚群，它们通过释放细胞因子来促进炎症环境，帮助清除病毒。
2型糖尿病（T2D）是一种慢性代谢疾病，以胰岛素抵抗和高血糖为特征。
研究思路分析
01Th1反应的影响
①分析COVID-19重症患者的单细胞RNA测序数据，发现其支气管肺泡灌洗液（BAL）中Th1细胞是主要的CD4+T细胞群体。T2D并未阻碍CD4+T细胞的早期激活，但T2D患者中Th1细胞的比例显著降低。而T2D并未影响BAL Th1细胞的增殖和存活，这表明观察到的Th1细胞比例降低可能归因于Th1分化受损。②通过高脂饮食（HFD）喂养在小鼠中诱导T2D，并在小鼠鼻内接种流感病毒株PR8。发现HFD喂养的小鼠体重下降更明显，病毒清除能力更弱，肺部炎症更严重，肺浸润中NP311-325特异性CD4+T细胞数量明显低于正常饮食喂养的小鼠，且这些细胞向Th1谱系极化减少，细胞溶解活性降低，表现为STAT4和T-bet表达降低，以及IFN-γ和颗粒酶B的产生减少。其他方法检测也表明HFD主要减弱了抗病毒Th1反应。综合表明，T2D导致呼吸道病毒感染后Th1反应受损。
③收集了T2D患者和健康对照组的外周血单个核细胞（PBMC）样本，并根据糖化血红蛋白（HbA1c）水平将T2D患者分为控制良好（WC-T2D）和控制不良（PC-T2D）两组。研究发现，与健康对照组和WC-T2D患者相比，PC-T2D患者中Th1记忆细胞数量显著减少，而Th17记忆细胞数量增加。表明，T2D患者的Th1反应受损，并且这种损害与高血糖水平相关。
④进一步的实验显示，来自PC-T2D患者的Th1细胞在Th1极化条件下培养时，STAT4、T-bet和IFN-γ等Th1标志物的表达水平显著降低，表明高血糖直接影响Th1细胞的分化。此外，在使用低剂量链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病模型中，即使没有高脂血症，也观察到了Th1反应的减弱。表明，高血糖本身足以驱动T2D宿主中Th1细胞的损害，而这一损害与高脂血症无关。
02LPO的作用及其机制
①研究发现，2型糖尿病患者（尤其是PC-T2D）的Th1细胞中脂质过氧化（LPO）水平升高，且COVID-19合并T2D患者的Th1细胞中LPO相关基因表达上调，表明LPO水平升高可能与PC-T2D患者Th1细胞分化缺陷有关。实验中，使用LPO诱导剂erastin处理的Th1细胞表现出STAT4和T-bet表达降低以及IFN-γ产生减少，而LPO抑制剂liproxstatin-1能够恢复这些细胞的功能。此外，通过遗传学方法抑制LPO，如敲低ACSL4或过表达GPX4，也能减少LPO水平并增强Th1细胞的特征。在动物模型中，LPO抑制剂治疗能够降低糖尿病小鼠的LPO水平，并提高Th1细胞的分化和功能，减轻病毒感染的严重性。表明T2D患者的高血糖会加重CD4+T细胞中的LPO，阻碍其分化为Th1细胞。
②LPO是脂质的氧化降解链式反应，会产生有毒脂质醛类，引发蛋白质羰基化这一翻译后修饰，导致蛋白质降解和/或功能障碍。分析发现STAT4有多个预测的羰基化位点，而T-bet没有，且PC-T2D患者CD4+T细胞中STAT4蛋白水平降低但mRNA水平不变，与T-bet不同，推测LPO诱导的羰基化影响STAT4稳定性从而影响Th1分化。
③实验中，使用erastin增强了体外分化的Th1细胞内羰基化蛋白的水平，且STAT4（而非T-bet）的羰基化在erastin处理后增加。由于羰基化蛋白更容易被蛋白酶体降解，使用蛋白生物合成抑制剂环己酰胺（CHX）测量了体外分化的Th1细胞中STAT4的降解速率。结果表明，erastin处理的Th1细胞中STAT4的半衰期显著缩短，而T-bet的半衰期未受影响。表明LPO通过羰基化介导的STAT4降解阻碍Th1分化。
03代谢动态与LPO的关系
①通过单细胞RNA测序，比较了健康对照组（HCs）和T2D患者的PBMCs在抗CD3/抗CD28刺激前后的CD4+T细胞的转录变化。研究发现，T2D患者，尤其是PC-T2D患者，其CD4+T细胞在从静息状态到激活状态的转变过程中，表现出明显的代谢异常，包括线粒体功能受损和脂肪酸代谢失衡，这些异常导致ROS的过量产生和多不饱和脂肪酸（PUFAs）的积累，从而促进了LPO的发生。
②检测T2D患者中静息CD4+T细胞中线粒体生物合成的主要调控因子—PGC1α的表达水平，并发现PC-T2D患者的PGC1α水平显著降低。采用单细胞能量代谢分析和细胞外通量分析评估相关代谢情况，发现PC-T2D患者的初始CD4+T细胞线粒体依赖性选择性降低，糖酵解能力增加，脂肪酸氧化能力降低，其线粒体活性减弱，线粒体ROS（mROS）水平显著升高。此外，PGC1α激活剂ZLN0005能有效降低高葡萄糖条件下培养的Th1细胞的LPO水平，并恢复STAT4和T-bet的表达，同时增强这些细胞产生IFN-γ的能力。表明在高糖条件下，线粒体生物发生受损是CD4+T细胞中LPO的上游因素。
③为确定异常脂肪酸（FA）合成在驱动LPO中的重要性，检测发现PC-T2D患者初始CD4+T细胞中参与从头脂肪酸合成的关键酶（如乙酰辅酶A羧化酶1和脂肪酸合酶）水平升高，脂质含量显著增加。多不饱和脂肪酸（PUFAs）更易氧化，花生四烯酸（AA）是LPO的主要底物，通过脂质组学分析发现PC-T2D患者来源的Th1细胞中长链FAs高度富集，AA水平明显升高。此外，ACC1抑制剂TOFA能够降低25 mM葡萄糖条件下培养的Th1细胞和PC-T2D来源的Th1细胞中的LPO水平，并增强它们的Th1特征。表明，在高糖条件下，FAS升高是LPO的上游驱动因素，它增加AA的细胞浓度，为LPO的传播提供了条件。
图1. 2型糖尿病（T2D）患者和病毒感染期间的小鼠表现出受损的Th1反应
图2. 来自PC-T2D患者的CD4+ T细胞分化为Th1细胞的能力降低
图3. 升高的脂质过氧化（LPO）阻碍了PC-T2D患者的Th1分化
图4. 脂质过氧化通过羰基化加速STAT4降解
图5. scRNA-seq捕捉到HCs和T2D患者在CD4+ T细胞激活过程中的代谢变化
图6. 高葡萄糖条件损害线粒体生物合成，导致LPO诱导
图7. 高葡萄糖条件促进新生脂肪酸合成，进而导致LPO水平升高
图8.abstract
创新选题
在“免疫与代谢疾病”领域，近年来的研究主要集中在以下几个方向：
☆免疫代谢与自身免疫疾病的关系☆微生物组与免疫系统的相互作用☆代谢性疾病与自身免疫疾病的交互作用
基于当前研究进展，小编推荐3类具有前景的核心研究方向：
☆免疫代谢在自身免疫疾病中的作用：随着对免疫代谢的深入研究，探讨其在自身免疫疾病中的具体机制成为一个重要的研究方向。☆微生物组与自身免疫疾病的交互作用：微生物组的组成变化可能影响宿主的免疫反应，进而影响自身免疫疾病的发生。☆代谢性疾病与自身免疫疾病的交互机制：代谢性疾病与自身免疫疾病之间的关系复杂，探讨其交互机制是一个重要的研究方向。
基于上述核心方向，给大家分享几个研究课题标题：
☆“代谢重编程对调节性T细胞功能的影响及其在自身免疫疾病中的作用机制研究”☆“肠道微生物组代谢产物对自身免疫疾病患者免疫反应的调节作用及机制研究”☆“代谢性疾病对CD8 T细胞代谢状态的影响及其在自身免疫疾病中的交互机制”☆“通过调节肠道微生物组改善代谢性疾病患者的免疫功能及其在自身免疫疾病中的应用”☆“探讨免疫代谢在自身免疫疾病中调节T细胞功能的机制及其潜在治疗靶点”
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