Molekulare Grundlagen der Rapamycinresistenz von Tumorzellen

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In der modernen Krebstherapie werden zunehmend Substanzen erprobt, die sich gegen ein bestimmtes molekulares Ziel in der Tumorzelle richten (targeted therapy). Nur selten gelingt es Untergruppen von Patienten zu bestimmen, die von der neuen Therapie einen überdurchschnittlich großen Nutzen haben, wenn sich in der Gesamtheit nur ein geringer oder kein Effekt abzeichnet. Die Entwicklung von prädiktiven Biomarkern hat das Ziel, Patienten mit gutem Ansprechen schon vor Therapiebeginn zu identifizieren und Studien entsprechend zu stratifizieren, um einerseits bessere Therapieerfolge in einer Untergruppe zu erzielen und um andererseits Patienten unnötige Nebenwirkungen zu ersparen, die von der Behandlung sowieso nicht profitieren werden. Das Makrolid Rapamycin blockiert die Funktion der mTOR Kinase und hemmt das Wachstum von zahlreichen Tumorzellen. Erste klinische Studien wurden mit unterschiedlichen Resultaten abgeschlossen. Die Mechanismen der primären und erworbenen Resistenz gegen Rapamycin sind jedoch weitestgehend unbekannt. Mit Hilfe genetischer Screens soll durch RNA Interferenz vermitteltes Ausschalten von Genen untersucht werden, welche Gene funktional mit einer verminderten Empfindlichkeit für Rapamycin im Zusammenhang stehen. Dabei sollen Mammakarzinomzellen als Modellsystem für die Durchführung dieser Experimente dienen. In der Tat ist die mTOR Kinase Teil eines Signalweges, der von dem Wachstumsfaktorrezeptor Her2/neu aktiviert wird. Her2/neu ist bereits Ziel einer molekular gerichteten Therapie beim Mammakarzinom mit dem monoklonalen Antikörper Trastuzumab oder dem Tyrosinkinaseinhibitor Lapatinib. Da auch bei diesen Substanzen primäre Resistenzen häufig sind, ist die mTOR Kinase unter Umständen ein geeignetes Ziel in dieser Patientengruppe. Das Projekt soll damit Grundlagen schaffen für die Entwicklung prädiktiver Biomarker einer gegen mTOR gerichteten Tumortherapie.