Komplexe Steuerung der astrozytären Funktion durch den EGF-Rezeptor

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Astrozyten kontrollieren sowohl die Hirnentwicklung, die normale Hirnfunktion als auch die Regeneration des Nervensystems. Störungen dieser komplexen Gliafunktionen werden seit Kurzem als grundlegende Ursache für die Entstehung verschiedener neurodegenerativer und psychiatrischer Erkrankungen betrachtet. Als wichtiges Steuerelement einer Vielzahl der astrozytären Funktionen gilt bereits seit langem der EGF-Rezeptor (EGFR), der sowohl während der Entwicklung als auch im verletzten Gehirn verstärkt von Astrozyten exprimiert wird. Bislang wenig beachtet blieben die intrazellulären Mechanismen, über die der EGFR die astrozytäre Funktion kontrolliert. Dies ist umso überraschender, als das EGFR-abhängige Signalverhalten auf multiplen Ebenen moduliert wird und somit zu äußerst komplexen zelluläre Antworten führen kann. In dieser Hinsicht konnten wir kürzlich zeigen, dass Endotheline in kultivierten Astrozyten die Liganden-induzierte Internalisierung des EGFR hemmen und damit gleichzeitig den stimulatorischen Einfluss von EGFR-Liganden auf die Expression glialer Glutamattransporter unterbinden. Mit dem beantragten Projekt soll nun diese bislang unbekannte Regulationsmöglichkeit des EGFR-abhängigen Signalgeschehens in Astrozyten weiter charakterisiert werden. Der Hauptaugenmerk gilt dabei bei den Fragen, über welchen molekularen Mechanismus Endotheline die Internalisierung des EGFR verhindern und welche Konsequenzen dies für die Aktivierung EGFR-abhängiger Signalwege und damit für die astrozytäre Funktion hat. Weiterhin soll untersucht werden, inwiefern auch in vivo die molekularen Voraussetzungen für diese neuartige Steuerung des EGFR durch Endotheline vorliegen.