Rolle von LRP2/Megalin in der Entwicklung des Vorderhirns

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LRP2/Megalin ist ein Rezeptor der LDL-Rezeptor Genfamilie mit essentieller Funktion in der Entwicklung des Zentralnervensystems. Der Rezeptor wird im Dottersack und im Neuroepithel des Embryos exprimiert und steuert über noch ungeklärte Mechanismen die Ausbildung der Vorderhirnstrukturen. Der Verlust der Rezeptorexpression in Knockout- Mäusen führt zu einer Fehlentwicklung des Vorderhins und zu Holoprosenzephalie (HPE). Mit Hilfe von Mausmodellen mit ubiquitärem oder konditionellem Rezeptor-Gendefekt konnten wir zeigen, dass die Funktion des Rezeptors im Neuroepithel nicht aber im Dottersack für die Entwicklung des Vorderhirns von entscheidender Bedeutung ist. Die Megalindefizienz im Neuroepithel führt zu einer Störung der dorso-ventralen Musterbildung des Neuralrohrs, zum Verlust der Expression von sonic hedgehog (SHH) im ventralen Neuroepithel und zu einer massiven Beeinträchtigung neuroepithelialer Differenzierungsprozesse. Vergleichbare Veränderungen finden sich in transgenen Tiermodellen mit erhöhter Aktivität der bone morphogenetic proteins (BMPs), zentraler Regulatoren der embryonalen Musterbildung. Ausgehend von unseren Vorarbeiten vertreten wir die Arbeitshypothese, dass Megalin als negativer Regulator dorsaler, BMP-vermittelter Signalwege wirkt und dass eine verstärkte Aktivität dorsaler Signale in rezeptor-defizienten Organismen zu einem Verlust ventraler, SHH-abhängiger Differenzierungsprozesse und zu HPE führt. Im vorliegenden Antrag sollen Studien in der Maus, im Zebrafisch und in Zellkulturen durchgeführt werden, um die Rolle LRP2/Megalins in der dorso-ventralen Musterbildung des embryonalen Neuroepithels im Detail aufzuklären. Wir erwarten aus diesen Studien wesentliche neue Erkenntnisse zur Regulation der Vorderhirnentwicklung in Vertebraten sowie zur Entstehung von HPE, einer der häufigsten Entwicklungsstörungen des menschlichen Gehirns.