Rolle von LRP2/Megalin in der Entwicklung des Vorderhirns

LRP2/Megalin 在前脑发育中的作用

• 批准号: 12447357
• 负责人: Professor Dr. Thomas E. Willnow
• 金额: --
• 依托单位: Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) in der Helmholtz-Gemeinschaft
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2004-12-31 至 2008-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/12447357?language=en
• 关键词: Rolle; von; LRP2; Megalin; der

LRP2/Megalin ist ein Rezeptor der LDL-Rezeptor Genfamilie mit essentieller Funktion in der Entwicklung des Zentralnervensystems. Der Rezeptor wird im Dottersack und im Neuroepithel des Embryos exprimiert und steuert über noch ungeklärte Mechanismen die Ausbildung der Vorderhirnstrukturen. Der Verlust der Rezeptorexpression in Knockout- Mäusen führt zu einer Fehlentwicklung des Vorderhins und zu Holoprosenzephalie (HPE). Mit Hilfe von Mausmodellen mit ubiquitärem oder konditionellem Rezeptor-Gendefekt konnten wir zeigen, dass die Funktion des Rezeptors im Neuroepithel nicht aber im Dottersack für die Entwicklung des Vorderhirns von entscheidender Bedeutung ist. Die Megalindefizienz im Neuroepithel führt zu einer Störung der dorso-ventralen Musterbildung des Neuralrohrs, zum Verlust der Expression von sonic hedgehog (SHH) im ventralen Neuroepithel und zu einer massiven Beeinträchtigung neuroepithelialer Differenzierungsprozesse. Vergleichbare Veränderungen finden sich in transgenen Tiermodellen mit erhöhter Aktivität der bone morphogenetic proteins (BMPs), zentraler Regulatoren der embryonalen Musterbildung. Ausgehend von unseren Vorarbeiten vertreten wir die Arbeitshypothese, dass Megalin als negativer Regulator dorsaler, BMP-vermittelter Signalwege wirkt und dass eine verstärkte Aktivität dorsaler Signale in rezeptor-defizienten Organismen zu einem Verlust ventraler, SHH-abhängiger Differenzierungsprozesse und zu HPE führt. Im vorliegenden Antrag sollen Studien in der Maus, im Zebrafisch und in Zellkulturen durchgeführt werden, um die Rolle LRP2/Megalins in der dorso-ventralen Musterbildung des embryonalen Neuroepithels im Detail aufzuklären. Wir erwarten aus diesen Studien wesentliche neue Erkenntnisse zur Regulation der Vorderhirnentwicklung in Vertebraten sowie zur Entstehung von HPE, einer der häufigsten Entwicklungsstörungen des menschlichen Gehirns.

LRP2/Megalin in Rezeptor der LDL-Rezeptor Genfamilie在中枢神经系统Entwicklung中的重要作用。《胚胎实验与发育学》，《胚胎发育与发育学》，《发育与发育学》，《发育与发育机制》，ungeklärte。基因敲除中rezepto1的表达- Mäusen基因敲除中HPE的表达。Mit Hilfe von Mausmodellen Mit ubiquitärem der konditionellem Rezeptor-Gendefekt konntenwir zeigen, dass die function of Rezeptors in Neuroepithel nicaber im Dottersack f<e:1> r die Entwicklung des Vorderhirns von entscheidender Bedeutung ist。demegalindefizienz im Neuroepithel <s:2> hrt zu einer Störung der背-腹侧神经细胞聚集性发育，zum sonic hedgehog （SHH）在腹侧神经细胞和大量神经细胞中的表达研究Beeinträchtigung neuroepithelial Differenzierungsprozesse。Vergleichbare Veränderungen finden siich in transgenen Tiermodellen mit erhöhter Aktivität der bone morphogenetic proteins (BMPs)， zentraler调控der embryo Musterbildung。Ausgehend von unseren Vorarbeiten vertreten wir die Arbeitshypothese， ass Megalin als负调节器dorsaler， bp -vermittelter Signalwege wirkt and dass eine verstärkte Aktivität dorsaler Signale in rezeptor-defizienten Organismen zu einem Verlust ventrer, SHH-abhängiger Differenzierungsprozesse und zu HPE fhrt。在小鼠中，在斑马鱼和在zellculturen durchgefhrt werden中，在背腹侧小鼠中，LRP2/Megalins在胚胎神经上皮细胞中发育aufzuklären。在脊椎动物的研究中，研究动物的生长发育和发育发育规律，研究动物的生长发育和发育发育规律。