Anti-oxidative und cytoprotektive Funktionen des Enzyms Paraoxonase-2

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Mehr als 50% aller Todesfälle resultieren in der westlichen Welt aus kardiovaskulären Erkrankungen und Arteriosklerose. Dies entsteht hauptsächlich durch vaskulären oxidativen Stress und inflammatorische Prozesse. Aktuelle Therapieansätze zielen daher vermehrt auf eine Reduktion dieser Faktoren. Das humane Enzym Paraoxonase-2 (PON2) bewirkt eine signifikante Reduktion vaskulären, oxidativen Stresses. Zudem zeigten wir eine anti-apoptotische Funktion von PON2 im intrinsischen ER Stress-Signalweg „unfolded protein response“; dieser ist entscheidend beteiligt am Untergang Insulin-produzierender β-Zellen, bei vaskulären Komplikationen des Diabetes sowie an der Atherogenese. Folglich könnte PON2 gegenüber Gefäßveränderungen und / oder Diabetes schützen. In beantragtem Projekt soll die weitgehend unbekannte Regulation der PON2 Expression untersucht werden. Ferner soll der Mechanismus der anti-oxidativen Funktion von PON2 bestimmt werden. Die Relevanz der anti-oxidativen Funktion und der (in Vorarbeiten bestimmten) Ca2+-abhängigen Degradation von PON2 sollen in vivo untersucht werden. Weiteres Ziel ist die Aufklärung des anti-apoptotischen Mechanismus von PON2 und dessen Spezifität. Damit zusammenhängend soll untersucht werden, ob PON2 β-Zellen schützt vor pathophysiologischen Stress-Situationen (z.B. ER-Stress; Hyperglykämie), und ob PON2 unter diesen Bedingungen auch die inflammatorische Reaktion des Endothels reduziert.