Effect of BCR-ABL on self-renewal and differentiation of hematopoietic stem cells

慢性粒细胞白血病（CML）通过BCR-ABL Onkogen进行了一次造血干细胞转化（HSC）。在临床上，一种可调控的四唑类转基因药物可使CML韦尔登治愈，在HSC中，BCR-ABL特异性表达将被证实。在BCR-ABL诱导后，Mäuse的CML-ähnliche Erkrankung通过在Knochenmark中的HSC表型扩展，Erkrankung不再可移植。Eine Erklärung hierfür wäre，dass BCR-ABL das Selbsterneuerungspotenzial der Langzeit-repopulierenden HSC limitiert und deren Differenzierung in Kurzzeit-repopulierende HSC fördert.因此，可以将Frage韦尔登用于一种功能性的Stammzelluntersuchungen（FACS-Sortierung、serielle klonogene Assays、Repopulierungsversuche、Genexpressionanalysen）。在急性髓系白血病韦尔登的早期移植和/或晚期移植中，可采用逆转录病毒方法将Selbsterneuerungsgenen（β-连环蛋白，Bmi-1）的影响转化为白血病。Es wird wartet，dass diese Experimente zu einem besseren Verständnis der Leukämogenese beitragen und den Weg öffnen für zielgerichtete Therapieansätze zur Elimination leukämischer Stammzellen.

Die chronische myeloische Leukämie (CML) beruht auf einer Transformation hämatopoetischer Stammzellen (HSC) durch das BCR-ABL Onkogen. In Vorarbeiten konnte ein Tetrazyklin-regulierbares transgenes Mausmodell für die CML etabliert werden, in dem BCR-ABL spezifisch in HSC exprimiert wird. Nach Induktion von BCR-ABL entwickelten die Mäuse eine CML-ähnliche Erkrankung mit Expansion von phänotypischen HSC im Knochenmark, die Erkrankung war jedoch nicht transplantabel. Eine Erklärung hierfür wäre, dass BCR-ABL das Selbsterneuerungspotenzial der Langzeit-repopulierenden HSC limitiert und deren Differenzierung in Kurzzeit-repopulierende HSC fördert. Zur Klärung dieser Frage werden zum einen funktionelle Stammzelluntersuchungen (FACS-Sortierung, serielle klonogene Assays, Repopulierungsversuche, Genexpressionsanalysen) beantragt. Zum anderen soll mittels retroviraler Transduktion der leukämischen Stammzellen der Einfluss von Selbsterneuerungsgenen (Beta-Catenin, Bmi-1) auf die Transplantierbarkeit der Erkrankung und/oder den Übergang in eine akute myeloische Leukämie untersucht werden. Es wird erwartet, dass diese Experimente zu einem besseren Verständnis der Leukämogenese beitragen und den Weg öffnen für zielgerichtete Therapieansätze zur Elimination leukämischer Stammzellen.