Funktionelle und strukturelle Charakterisierung des C/EBPalpha-Proteins: Auswirkungen von C/EBPalpha Genmutationen auf die DNA-Bindungsfähigkeit und Analyse von Interaktionen mit anderen Transkriptionsfaktoren

急性髓性白血病（AML）可通过骨髓前病变转化，也可通过增殖性激活分化阻滞。40%阿勒患者存在C/EBPa（C/EBPa）功能缺陷，这是一种重要的骨髓转录因子，其表达受G-CSF受体的控制。C/EBPa基因敲除-Mäuse可以在AML的外周血细胞中进行一次完整的非特异性粒细胞差异分析。因此，C/EBPa基因突变是一种病理性表达的30 kDa C/EBPa同工蛋白，它本身不能与DNA结合，42 kDa的生理形式的DNA结合是不可逆的，并且可以通过差异块来表达。机械师们不太友好。研究表明，C/EBPa-蛋白质-同种型的功能和结构特征更为明显。因此，我们必须研究C-EBPa基因突变对DNA结合的促进作用以及同种型与转录因子（z.B. Rb、BEF/ALY、染色质重塑蛋白）分析。

Die akute myeloische Leukämie (AML) beruht auf einer Transformation einer myeloischen Vorläuferzelle, welche bei erhaltener proliferativer Aktivität einen Differenzierungsblock aufweist. Bei etwa 40% aller Patienten mit AML kommt es zu einem funktionellen Defekt von C/EBPalpha (C/EBPa), einem essentiellen myeloischen Transkriptionsfaktor, welcher unter anderem die Expression des G-CSF Rezeptors kontrolliert. C/EBPa knockout-Mäuse weisen eine komplett fehlende granulozytäre Differenzierung sowie eine Ansammlung unreifer Blasten im peripheren Blut auf und tragen den Phänotyp einer AML. Kürzlich wurde gezeigt, dass Mutationen im C/EBPa-Gen zu einer Überexpression eines pathologischen C/EBPa-Isoproteins von 30kDa Größe führen, welches selbst nicht an DNA binden kann, die DNA-Bindung der physiologischen 42kDa-Form verhindert und möglicherweise den Differenzierungsblock hervorruft. Die Mechanismen sind bisher nicht geklärt. Ziel des Forschungsvorhabens ist daher die funktionelle und strukturelle Charakterisierung der C/EBPa-Protein-Isoformen. Hierbei sollen insbesondere die Auswirkung der C-EBPa-Genmutationen auf die DNA-Bindungsaktivität und die Interaktion der Isoformen mit anderen Transkriptionsfaktoren (z.B. Rb, BEF/ALY, Chromatin Remodeling Proteine) analysiert werden.