Funktionelle und strukturelle Charakterisierung des C/EBPalpha-Proteins: Auswirkungen von C/EBPalpha Genmutationen auf die DNA-Bindungsfähigkeit und Analyse von Interaktionen mit anderen Transkriptionsfaktoren

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Die akute myeloische Leukämie (AML) beruht auf einer Transformation einer myeloischen Vorläuferzelle, welche bei erhaltener proliferativer Aktivität einen Differenzierungsblock aufweist. Bei etwa 40% aller Patienten mit AML kommt es zu einem funktionellen Defekt von C/EBPalpha (C/EBPa), einem essentiellen myeloischen Transkriptionsfaktor, welcher unter anderem die Expression des G-CSF Rezeptors kontrolliert. C/EBPa knockout-Mäuse weisen eine komplett fehlende granulozytäre Differenzierung sowie eine Ansammlung unreifer Blasten im peripheren Blut auf und tragen den Phänotyp einer AML. Kürzlich wurde gezeigt, dass Mutationen im C/EBPa-Gen zu einer Überexpression eines pathologischen C/EBPa-Isoproteins von 30kDa Größe führen, welches selbst nicht an DNA binden kann, die DNA-Bindung der physiologischen 42kDa-Form verhindert und möglicherweise den Differenzierungsblock hervorruft. Die Mechanismen sind bisher nicht geklärt. Ziel des Forschungsvorhabens ist daher die funktionelle und strukturelle Charakterisierung der C/EBPa-Protein-Isoformen. Hierbei sollen insbesondere die Auswirkung der C-EBPa-Genmutationen auf die DNA-Bindungsaktivität und die Interaktion der Isoformen mit anderen Transkriptionsfaktoren (z.B. Rb, BEF/ALY, Chromatin Remodeling Proteine) analysiert werden.