Funktionelle Charakterisierung der Kinase LRRK2

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Hauptziel dieses Projektes ist es, die Funktion der Proteinkinase LRRK2 in Nervenzellen aufzuklären. Hypothese ist dabei, dass LRRK2 Neuritenwachstum in vitro und in vivo reguliert. Folgende Beobachtungen stützen diese Hypothese: Von mehreren Gruppen wurde in unterschiedlichen Modellen der Einfluss von LRRK2 auf Neuritenwachstum dargestellt. In eigenen Vorarbeiten konnte gezeigt werden, dass LRRK2 defiziente Neuronen verkürzte Dendriten aufweisen. Zudem haben LRRK2 defiziente Neuronen Defekte in der synaptischen Transmission, die sich möglicherweise auch durch einen fehlerhaften Transport von synaptischen Vesikelproteinen zum Ort der synaptischen Transmission erklären lassen. Mutationen im LRRK2 Gen (in vitro assoziiert mit erhöhter Kinaseaktivität des Proteins) können zur Manifestation des Parkinson Syndrom und damit zum Zelltod in bestimmten Hirnregionen führen. Das hier beantragte Projekt soll zur Aufklärung der zugrundeliegenden Mechanismen eines möglichen Einflusses von LRRK2 auf axonales und Dendritenwachstum beitragen. Mit Hilfe primärer Neuronenkulturen von LRRK2-defizienten und LRRK2- überexprimierenden Mausmodellen sollen LRRK2-abängige Signalkaskaden im Detail untersucht werden.