Charakterisierung der biologischen Aktivität von neuen, multivalenten, "small molecule" Kinase-Inhibitoren

新型多价小分子激酶抑制剂的生物活性表征

基本信息

批准号：
13348333
负责人：
Professor Dr. Thomas Kindler
金额：
--
依托单位：
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Fellowships
财政年份：
2005
资助国家：
德国
起止时间：
2004-12-31 至 2008-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/13348333?language=en
关键词：
Charakterisierung der biologischen Aktivit von

项目摘要

Die Einführung von Imatinib mesylate (Glivec) in die Therapie der chronischen myeloischen Leukämie ist eine der beeindruckendsten Erfolgsgeschichte in der Entwicklung neuer Krebstherapien. Eingesetzt als Monotherapie führte die Behandlung mit Imatinib bei vielen Patienten zum Erreichen einer kompletten Remission. Allerdings kommt es rasch zum Auftreten molekularer Resistenzen, langfristige Heilungen, insbesondere in fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung, sind selten. Nach der Entwicklung einer molekularen Resistenz wäre eine 10fach höhere Konzentration nötig, um ein potentiell klinisches Ansprechen zu erreichen. Aufgrund der Nebenwirkungen ist dies aber in der Klinik nicht zu verwirklichen. Daher ist die Entwicklung neuer Inhibitoren mit einer entsprechenden höheren Affinität erforderlich. Imatinib gehört zu der Substanzklasse der 2-Phenylaminopyromidine und bindet als Monomer die inaktive Form von bcr-abl. Das konstitutiv aktive bcr-abl Molekül liegt allerdings als Tetramer vor. Ein multivalenter Inhibitor, welcher 2 oder mehr katalytische Domänen bindet, könnte im Vergleich zu dem monomeren Imatinib eine bis zu 1000fach höhere Affinität erreichen und somit Resistenzen potentiell überkommen. Ziel dieses Projektes ist es, neue, multivalente Inhibitoren zu charakterisieren und in hämatologischen Neoplasien in Zellkultur- und Mausmodellen zu testen.

DieEinführungvon imatinib麦甲酸酯（Glivec）在die therapie der chronischen myeloischenliukämieist eine der beeindruckendsten erfolgsgesgeschichte in der entwicklung neuer neuer krebstherapien中。 Eingesetzt Als单疗法führteDie behandlung mit imatinib bei vielen depteren zum zum erreichen einer einer kolpletten缓解。 Allerdings Kommt Es Rasch Zum Auftreten Molekularer Comentenzen，Langfristige Heilungen，Fortgeschrittenen Stadien stadien der Erkrankung的Insbesondere，Sind Selten。 nach der entwicklung einer molekularencomplyenzwäreeine eine10fachHöhereKonzentrationnötig，um ein potentiell klinisches ansprechen zu zu erreichen。 Aufgrund der nebenwirkungen ist在Der Klinik Nicht Zu Verwirklichen中死亡。 daher ist die entwicklung neuer抑制剂mit einerentsprechendenHöherenHöherenaffinitätErforderlich。 imatinibgehörtZu替代2-苯基氨基苯丙胺类和结合体是单体模具脱氧化形式的重要补充von bcr-abl。对四聚体VOR的过敏。多价子抑制剂Welcher 2 ODER MEHRKATALYTISCHEDOMänenBindet，单体模具性形式von bcr-abl。 Ziel Dieses Projektes Ist，Neue，Multivalente抑制剂Charakterisieren und inHämatologischenneoplasieren in Zellkultur- Mausmodellen Zu testen。