Funktion des Ergothioneins und des Ergothionein-Transporters

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Ergothionein (ET) ist ein natürliches Antioxidans welches der Mensch und andere Vertebraten nicht selbst synthetisieren, sondern nur mit der Nahrung aufnehmen können. Vor kurzem haben wir einen spezifischen Transporter entdeckt (ETT, Gensymbol SLC22A4), der beim Menschen besonders in Erythrocyten und Monozyten/Makrophagen eine hohe Anreicherung von ET bewirkt. Ohne Transporter gelangt praktisch kein ET in die Zellen. Varianten des SLC22A4-Gens sind mit chronischen Entzündungskrankheiten wie z.B. Morbus Crohn assoziiert. Die genaue Funktion des ET ist unklar. Eine Hypothese postuliert eine besondere Wechselwirkung mit proteingebundenem FeIV-Häm aus der ein Schutz z.B. für Erythrocyten resultiert. Um die universelle Bedeutung von ET für Vertebraten und die spezielle Bedeutung für die Krankheitsentstehung aufklären zu können, müssen wir in vivo einen absoluten Mangel provozieren. Der klarste Weg zu einem ET-Mangel ist die vollständige Inaktivierung des Transporters. Im Rahmen dieses Antrages werden wir am Modell des Zebrabärblings die Konsequenzen eines ETT-Knock-outs analysieren. Wir werden transgene Fische produzieren, um die Regulation der ETT-Expression in vivo zu untersuchen. Seminalplasma von Hengst und Eber kann im Gegensatz zu Mensch, Stier und Widder außerordentlich hohe ET-Gehalte aufweisen. Wir werden hier prüfen, ob ET zusammen mit Glutathion die Funktion der Glutathion-Peroxidase ersetzen kann. Langfristig wollen wir erkunden, ob ET als neuer Wirkstoff zur Prophylaxe oder bei der Behandlung chronischer Entzündungskrankheiten eingesetzt werden kann.