Charakterisierung von BMPER in der Blutgefässentwicklung und bei vaskuären Erkrankungen

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Die klassischen Signalkaskaden, die bislang der Blutgefässbildung zugeordnet wurden, sind nicht ausreichend, um diesen Vorgang zuverlässig zu induzieren und effektiv zu kontrollieren. Neue Daten zeigen, dass die Familie der bone morphogenetic proteins (BMPs) -eine Untergruppe der transforming growth factor beta (TGF-β) Familie- eine wichtige Rolle bei der Blutgefässbildung spielt. In früheren Arbeiten des Antragsstellers konnte ein neuer vaskulärer Regulator der BMPs (BMPER; BMP endothelial cell precursor derived regulator) identifiziert werden. BMPER wird zum Zeitpunkt und am Ort der embryonalen Vaskulogenese exprimiert aber auch in erwachsenen Endothelzellen. Ein Fehlen von BMPER resultiert führt zu einem Gefäßphänotyp im Zebrafischembryo und kontrolliert die BMP4 abhängige Angiogenese. Im hier beantragten Projekt werden wir: 1) Die molekulare Rolle von BMPER in der vaskulo/angiogenetischen Signalkaskade untersuchen: a) BMPER ist ein dosisabhängiger Modulator der BMP Aktivität. Daher werden wir mechanistisch die Regulation der BMPER Expression untersuchen. BMPER. Diese Regulation fügt eine völlig neue Ebene der BMP Stoffwechselweg-Regulation zu den bereits bekannten Mechanismen (Extrazelluläre Modulatoren, BMP Rezeptoren, Smad Transkriptionsfaktoren) hinzu. b) Wir werden BMPER abhängige Effektoren charakterisieren, die wir bereits in verschiedenen Screeningansätzen identifiziert haben. c) Wir werden die funktionelle Bedeutung struktureller Eigenschaften von BMPER (Proteolytischer Schnitt) untersuchen. 2) Wir werden die Expression von BMPER unter physiologischen und pathologischen Bedingungen wie z.B. Ischämie, Malignen Erkrankungen und Atherosklerose in vivo erforschen. 3) Wir werden die Funktion von BMPER bei Gefäßerkrankungen wie Ischämie, Tumorangiogenese und Atherosklerose in vivo untersuchen. Diese Erkenntnisse werden substanziell zum Verständnis der Funktion von BMPER als ein Kontrollpunkt des BMP Stoffwechsels in der Blutgefässbildung und –remodeling beitragen.