Transcriptional control of endothelial tip cell function by Neuronal helix-loop-helix PAS (Per-ARNT-Sim) 4 -NPAS4-
神经元螺旋-环-螺旋 PAS (Per-ARNT-Sim) 4 -NPAS4- 对内皮尖端细胞功能的转录控制
基本信息
- 批准号:243746206
- 负责人:
- 金额:--
- 依托单位:
- 依托单位国家:德国
- 项目类别:Research Grants
- 财政年份:2013
- 资助国家:德国
- 起止时间:2012-12-31 至 2017-12-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Many diseases -such as coronary artery disease, peripheral artery disease, diabetic proliferative retinopathy or malignant tumor growth- are characterized by inappropriate blood vessel growth and sprouting. Both, lack or overshooting vascular growth may have negative prognostic impact for the patient depending on the underlying disease. Vascular outgrowth is initiated and controlled by endothelial "tip cells", which also guide the growing blood vessel towards the region that is in need of perfusion, and eventually fuse with the respective tip cells from adjacent vascular sprouts. The regulatory mechanisms that control the formation and behavior of endothelial tip cells are not well understood. It has been established that sprouting of blood vessels obeys similar mechanisms as sprouting of other systems such as neurons or bronchial tubes. Based on these insights we hypothesized that the novel transcription factor Neuronal PAS4 (NPAS4) controls sprouting and fusion of endothelial tip cells. In drosophila melanogaster the homolog of NPAS4 dysfusion is expressed at the tip of bronchial tubes and its deletion results is a sprouting and fusion defect. In line with our hypothesis our previous and preliminary data indicate that NPAS4 is indeed expressed in endothelial cells. Functionally, lack of NPAS4 reduces endothelial cell sprouting in cultured endothelial cells whereas overexpression of NPAS4 has the opposite effect. As NPAS4 is a conserved protein among different species we were able to confirm these functional data using the in vivo zebrafish model. In this proposal we aim to: 1) investigate the expression and regulation of NPAS4 under physiologic and pathologic conditions, 2) elucidate its function in vascular sprouting and fusion in detail, 3) integrate NPAS4 in known signaling cascades of tip cell function and identify target proteins of this transcription factor. NPAS4 belongs to a family of transcription factors (HLH-PAS) which is involved in sensing of environmental cues such as hypoxia (HIF1a) or toxins (Ahr). Our preliminary data suggest that NPAS4 expression is highly sensitive to changes in extracellular K+ concentrations. Thus, NPAS4 may transduce ischemic signals into vascular responses and my therefore be an attractive therapeutic target.
许多疾病,如冠状动脉疾病、外周动脉疾病、糖尿病增生性视网膜病变或恶性肿瘤生长,其特征都是血管生长和发芽不适当。两者,缺乏或过度的血管生长可能对患者的预后产生负面影响,这取决于潜在的疾病。血管的生长是由内皮细胞“尖端细胞”发起和控制的,这些细胞还引导生长的血管向需要灌注的区域移动,并最终与邻近血管芽的相应尖端细胞融合。控制内皮尖细胞形成和行为的调控机制尚不清楚。已经确定血管的发芽遵循与其他系统如神经元或支气管的发芽相似的机制。基于这些见解,我们假设新的转录因子神经元PAS4 (NPAS4)控制内皮尖端细胞的发芽和融合。在黑腹果蝇中,同源的NPAS4融合障碍在支气管尖端表达,其缺失导致发芽和融合缺陷。与我们的假设一致,我们之前和初步的数据表明NPAS4确实在内皮细胞中表达。在功能上,缺乏NPAS4会减少培养内皮细胞的发芽,而过表达NPAS4则会产生相反的效果。由于NPAS4在不同物种中是一种保守蛋白,我们能够使用斑马鱼体内模型证实这些功能数据。在本研究中,我们的目标是:1)研究NPAS4在生理和病理条件下的表达和调控,2)详细阐明其在血管发芽和融合中的功能,3)将NPAS4整合到已知的尖端细胞功能信号级联中,并鉴定该转录因子的靶蛋白。NPAS4属于转录因子家族(HLH-PAS),参与感知环境信号,如缺氧(HIF1a)或毒素(Ahr)。我们的初步数据表明,NPAS4的表达对细胞外K+浓度的变化高度敏感。因此,NPAS4可能将缺血信号转化为血管反应,因此是一个有吸引力的治疗靶点。
项目成果
期刊论文数量(5)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
The neuronal transcription factor NPAS4 is a strong inducer of sprouting angiogenesis and tip cell formation
- DOI:10.1093/cvr/cvw248
- 发表时间:2017-02-01
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- 影响因子:10.8
- 作者:Esser, Jennifer Susanne;Charlet, Anne;Moser, Martin
- 通讯作者:Moser, Martin
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- 发表时间:2018-03-01
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- 影响因子:8.7
- 作者:Lother, Achim;Bergemann, Stella;Hein, Lutz
- 通讯作者:Hein, Lutz
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- DOI:10.1161/circresaha.117.311428
- 发表时间:2018-02-02
- 期刊:
- 影响因子:20.1
- 作者:Pankratz, Franziska;Hohnloser, Catherine;Grundmann, Sebastian
- 通讯作者:Grundmann, Sebastian
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