Identifizierung pathogenetisch relevanter Sekundäraberrationen bei der Core Binding Factor Akuten Myeloischen Leukämie mit Hilfe array-basierter SNP-Analysen

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Die „Core Binding Factor“ akuten myeloischen Leukämien (CBF-AML) sind durch die chromosomalen Rearrangements t(8;21)(q22;q22) bzw. inv(16)(p13.1q22)/t(16;16)(p13.1;q22) definiert und repräsentieren 10- 15% aller AML. Patienten mit CBF-AML haben eine günstige Prognose, das 5-Jahres-Überleben bei jüngeren Erwachsenen liegt bei ca. 60-70%. Ca. 40-50% der Patienten erleiden ein Rezidiv. Diese klinische Heterogenität beruht sehr wahrscheinlich auf der Existenz zusätzlicher, weitgehend unbekannter genetischer Aberrationen. Ziele des beantragten Projektes sind: (1) Identifizierung genomischer Imbalancen und uniparentaler Disomien an einer großen Serie (n=150) von CBF-AML durch genomweite, array-basierte Single Nucleotide Polymorphism (SNP)-Analysen; (2) Validierung der Ergebnisse mittels Fluoreszenz-in-situ- Hybridisierung und quantitativer PCR; (3) Eingrenzung von kritischen genomischen Regionen und Kandidatengenen durch integrierte Analyse von SNP- und Genexpressionsdaten; (4) Untersuchung von Kandidatengenen mittels Mutations- und funktionellen Analysen [RNA-Interferenz (RNAi)] an Zelllinien; (5) Korrelation des Datensatzes von 150 adulten mit 100 kindlichen CBF-AML (Kooperation mit Prof. J.R. Downing, Memphis, USA); und (6) Korrelation der molekularen Befunde mit klinischen Daten. Die Ergebnisse sollen dazu beitragen, das Verständnis der molekularen Pathogenese von CBF-AML zu verbessern sowie neue prognostische Parameter und neue therapeutische Targets zu identifizieren.