Regulation der Migration von dendritischen Zellen durch das dermale Gewebemicroenvironment

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Dendritische Zellen (DC) sind als potente Antigen-präsentierende Zellen von zentraler Bedeutung für die Initiierung primärer T-Zell-vermittelter Immunantworten in der Haut. Sie zirkulieren unter „steady state“ Bedingungen durch lymphatische und nicht lymphatische Gewebe. Im Falle einer Entzündung/Infektion wird in den DC eine Reifung induziert, die mit einer vermehrten Auswanderung der DC aus der Haut in die Lymphbahnen assoziiert ist. Dermale DC als auch epidermale Langerhans Zellen kommen auf ihrem Weg in die Lymphbahnen in Kontakt mit der dermalen Extrazellularmatrix als auch mit Fibroblasten, die zahlreich im dermalen Stroma vorhanden sind. Auf ihrem Weg reifen die DC phänotypisch und funktionell aus, was ihnen in den Lymphknoten eine effektive T-Zell-Stimulation ermöglicht. Neue Daten belegen, dass Signale aus dem kutanen Gewebemicroenvironment eine entscheidende Rolle bei der Regulation von DC-Funktionen spielen. So konnten wir in Vorarbeiten zeigen, dass Signale der dermalen Extrazellularmatrix wie z.B. durch Hyaluronsäure oder Osteopontin die Reifung von DC regulieren. DC, welche im kutanen Microenvironment geprägt wurden, induzierten eine hautspezifische Rekrutierung von T-Zellen. Kürzlich konnten wir die Fibroblasten des dermalen Microenvironments als einen wichtigen Regulator der Immunfunktion und der migratorischen Kapazität von DC charakterisieren. Die Migration von DC aus peripheren Geweben in die Lymphknoten ähnelt in vielen Aspekten der lymphogenen Metastasierung von Tumorzellen. Aus Untersuchungen der Invasion und Metastasierung von Tumorzellen wissen wir, dass Tumorzellen nicht alle für ihre Migration notwendigen matrixabbauenden Proteasen selber produzieren. Viele matrixabbauende Enzyme und deren Regulatoren werden von Fibroblasten an der Tumor-Stroma-Grenze exprimiert. Fibroblasten erleichtern über die Sekretion der notwendigen Proteasen den Tumorzellen die Migration und das Eindringen in die umliegenden Gewebe. Daher soll im vorliegenden Projekt untersucht werden, ob Fibroblasten in ähnlicher Weise wie bei Tumoren die migratorische Kapazität von DC regulieren und über welche Mechanismen dies realisiert wird.