Induktion von Hitzeschockprotein 90 durch Transforming Growth Factor ß als neuer pro-fibrotischer Signalweg in der systemischen Sklerose

点击翻译按钮获取中文摘要

Das auffälligste Merkmal der systemische Sklerose (SSc) ist eine progressive Fibrose, welche durch eine unkontrollierte Aktivierung von Fibroblasten entsteht. Zufriedenstellende anti-fibrotische Therapien stehen für die klinische Anwendung nicht zur Verfügung. Wir konnten in Vorarbeiten nachweisen, dass TGFß die Expression von Hitzeschockprotein 90 (Hsp90) stimuliert und Hsp90 bei SSc Patienten überexprimiert ist. Ausserdem stabilisiert Hsp90 die Konformation der TGFß Rezeptoren und von Src und begünstigt somit die Effekte von TGFß. In dem beantragten Projekt soll die Rolle von Hsp90 in der Pathogenese der SSc untersucht werden. Unter Verwendung von Hsp90 und Hsp90- Rezeptor defizienten Fibroblasten, siRNA, spezifischen Inhibitoren und genetisch veränderten Mäusen soll die Rolle von Hsp90 für die Fibroblastenaktivierung in vitro und in vivo analysiert und molekularen Mechanismen der Effekte von Hsp90 auf Fibroblasten identifiziert werden. Da Hsp90 Inhibitoren derzeit bereits in Phase III Studien für onkologische Indikationen evaluiert werden, besäßen unsere Ergebnisse direkte translationale Relevanz zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien zur Hemmung von Fibrose.