Induktion von Hitzeschockprotein 90 durch Transforming Growth Factor ß als neuer pro-fibrotischer Signalweg in der systemischen Sklerose

通过转化生长因子 诱导热休克蛋白 90 作为系统性硬化症中新的促纤维化信号通路

• 批准号: 167610658
• 负责人: Professor Dr. Georg Schett
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Rheumatologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2009-12-31 至 2013-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/167610658?language=en
• 关键词: Induktion; von; Hitzeschockprotein; 90; durch

Das auffälligste Merkmal der systemische Sklerose (SSc) ist eine progressive Fibrose, welche durch eine unkontrollierte Aktivierung von Fibroblasten entsteht. Zufriedenstellende anti-fibrotische Therapien stehen für die klinische Anwendung nicht zur Verfügung. Wir konnten in Vorarbeiten nachweisen, dass TGFß die Expression von Hitzeschockprotein 90 (Hsp90) stimuliert und Hsp90 bei SSc Patienten überexprimiert ist. Ausserdem stabilisiert Hsp90 die Konformation der TGFß Rezeptoren und von Src und begünstigt somit die Effekte von TGFß. In dem beantragten Projekt soll die Rolle von Hsp90 in der Pathogenese der SSc untersucht werden. Unter Verwendung von Hsp90 und Hsp90- Rezeptor defizienten Fibroblasten, siRNA, spezifischen Inhibitoren und genetisch veränderten Mäusen soll die Rolle von Hsp90 für die Fibroblastenaktivierung in vitro und in vivo analysiert und molekularen Mechanismen der Effekte von Hsp90 auf Fibroblasten identifiziert werden. Da Hsp90 Inhibitoren derzeit bereits in Phase III Studien für onkologische Indikationen evaluiert werden, besäßen unsere Ergebnisse direkte translationale Relevanz zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien zur Hemmung von Fibrose.

系统性骨肉瘤（SSc）是一种进行性纤维化，可通过不可控的成纤维细胞激活来实现。Zufriedenstellarian anti-fibrotische Therapien stehen für die klinische Anwendung nicht zur Verfügung.我们了解到，TGF β 1刺激了Hsp 90的表达，Hsp 90在SSc患者中表达增强。Hsp 90在TGF β受体和Src的构象中稳定，并开始受到TGF β的影响。本研究旨在探讨Hsp 90在韦尔登致病中的作用。Unter Verwendung von Hsp90 und Hsp90- Rezeptor defizienten Fibroblasten，siRNA，specifischen Inhibitoren und genetisch veränderten Mäusen soll die Rolle von Hsp90 für die Fibroblastenaktivierung in vitro and in vivo analysiert and molekularen Mechanismen der Effekte von Hsp90 auf Fibroblasten identifiziert韦尔登. Hsp 90抑制剂在III期临床试验中具有优势，可用于韦尔登诊断评价，但必须确保与纤维化新治疗方案的直接相关性。

项目成果

Inhibition of casein kinase II reduces TGFβ induced fibroblast activation and ameliorates experimental fibrosis

• DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-204256
• 发表时间: 2015-05-01
• 期刊: ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASES
• 影响因子: 27.4
• 作者: Zhang, Yun;Dees, Clara;Distler, Joerg H. W.
• 通讯作者: Distler, Joerg H. W.

Combined inhibition of c-Abl and PDGF receptors for prevention and treatment of murine sclerodermatous chronic graft-versus-host disease.

联合抑制c-Abl和PDGF受体防治小鼠硬皮病慢性移植物抗宿主病

• DOI: 10.1016/j.ajpath.2012.07.017
• 发表时间: 2012
• 期刊: The American journal of pathology
• 作者: Zerr P;Distler A;Palumbo-Zerr K;Tomcik M;Vollath S;Dees C;Egberts F;Tinazzi I;Del Galdo F;Distler O;Schett G;Spriewald B.M;Distler J.H.
• 通讯作者: Distler J.H.

The transcription factor JunD mediates transforming growth factor β-induced fibroblast activation and fibrosis in systemic sclerosis

• DOI: 10.1136/ard.2010.148296
• 发表时间: 2011-07-01
• 期刊: ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASES
• 影响因子: 27.4
• 作者: Palumbo, Katrin;Zerr, Pawel;Distler, Joerg H. W.
• 通讯作者: Distler, Joerg H. W.

Autophagy regulates TNFα-mediated joint destruction in experimental arthritis

• DOI: 10.1136/annrheumdis-2012-201671
• 发表时间: 2013-05-01
• 期刊: ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASES
• 影响因子: 27.4
• 作者: Lin, Neng-Yu;Beyer, Christian;Distler, Joerg H. W.
• 通讯作者: Distler, Joerg H. W.

Inactivation of evenness interrupted (EVI) reduces experimental fibrosis by combined inhibition of canonical and non-canonical Wnt signalling

• DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-203995
• 发表时间: 2014-03-01
• 期刊: ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASES
• 影响因子: 27.4
• 作者: Distler, Alfiya;Ziemer, Clara;Distler, Joerg H. W.
• 通讯作者: Distler, Joerg H. W.