Interaktionen zwischen Dopamin Rezeptor D1 und Corticotropin Releasing Hormon Rezeptor 1 in der Amygdala bei Alkoholabhängigkeit

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Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) und sein Subtyp 1 Rezeptor (CRHR1) zeigen bei Alkoholsucht eine verstärkte Aktivierung in der Amygala. Dies wird als bedeutender pathogenetischer Mechanismus bei Suchterkrankung angesehen. Die dieser chronischen Hyperaktivierung zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind bisher ungeklärt. Das vorgeschlagene Projekt testet die Arbeitshypothese, dass Dopamin (DA) eine wichtige Rolle bei der zunehmenden Rekrutierung des CRH-Systems während der Suchtentwicklung spielt, und es dabei zu maladaptiven Interaktionen zwischen beiden Neurotransmittersystemen kommt. Unsere Hypothese gründet sich auf Beobachtungen von einer Anreicherung von DA D1 und CRHR1 Rezeptoren in den sogenannten intercalated cell masses (ICM) der Amygdala, die eine wichtige „Gating -Funktion für den Informationsfluss innerhalb der Amygdalakerne haben. Alkoholismus-relevante Tiermodelle sollen mit einem integrativen Ansatz, unter Einbeziehung neuroanatomischer, molekularbiologischer und Verhaltensexperimente einschliesslich der Verwendung konditionaler Knockout- und viraler Gentransfermethoden, untersucht werden. Die geplanten Experimente haben folgende Ziele: 1.) Etablierung der intrazellulären Ko-Expression von D1 und CRHR1 Rezeptoren in der Amygdala alkoholnaiver und -abhängiger Tiere, 2.) Nachweis der funktionalen Bedeutung von D1/CRHR1 Interaktionen für Alkoholsucht-bezogenes Verhalten, und 3.) Identifizierung von Kandidatengenen, die an Sucht-induzierter Neuroplastizität in D1 und CRHR1 positiven Amygdalaneuronen beteiligt sind. Das vorgeschlagene Projekt wird signifikant zu einem verbesserten Verständnis von Amydalafunktionen unter normalen und pathologischen Bedingungen beitragen. Die dabei gewonnenen Erkenntnisse sind nicht nur für das Verständnis von Suchterkrankungen relevant, sondern auch für andere Psychopathologien, wie z. B. Angst- und Depressionserkrankungen und deren pharmakologische Behandlung.