Kardiomyozyten aus patientenspezifischen induzierbaren pluripotenten Stammzellen als Modellsystem zur Analyse des LQT2-Syndroms

来自患者特异性诱导多能干细胞的心肌细胞作为分析 LQT2 综合征的模型系统

• 批准号: 179445437
• 负责人: Professorin Dr. Alessandra Moretti, Ph.D.
• 金额: --
• 依托单位: Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I: Kardiologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Units
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2009-12-31 至 2013-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/179445437?language=en
• 关键词: Kardiomyozyten; aus; patientenspezifischen; induzierbaren; pluripotenten

Das Long-QT-Syndrom (LQTS) ist eine ererbte oder erworbene Störung der Erregungsbildung im Herzen, die durch eine verzögerte Repolarisationsphase charakterisiert ist und bei prädisponierten Individuen lebensbedrohlichen Arrhythmien auslösen kann. Beim kongenitalen LQTS unterscheidet man verschiedene Formen mit unterschiedlichem genetischen Hintergrund. LQT2 stellt mit etwa 30% der Fälle die häufigste Form des LQTS dar und ist assoziiert mit einer Mutation im HERG-Kanal Gen (HERG1 = „Human Ether-a-go-go Related Gene 1”), auch bekannt als KCNH2 oder Kv11.1 Gen. HERG1 kodiert die porenbildende -Untereinheit der schnellen Komponente (IKr) des verzögerten Auswärts-gleichrichterkaliumstroms IK, dessen physiologische Funktion die Repolarisation der späten Plateauphase kardialer Aktionspotentials ist. Es wird angenommen, dass LQT2 zu einer Reduktion der IKr Amplitude führt. Dies konnte aber bisher für HERG Kanäle in menschlichen Kardiomyozyten noch nicht direkt nachgewiesen werden. Die Generierung humaner induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSCs) eröffnet vielversprechende Möglichkeiten zur Untersuchung der Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen von Patienten auf zellulärer Ebene mit dem für sie eigenen genetischen Hintergrund. Ziel dieses Antrags ist die Generierung von iPS Zellen aus Hautbiopsien von Mitgliedern einer Patientenfamilie mit einem autosomal-dominanten LQT2-Syndrom (N996I Missense Mutation im HERG1 Gen) und deren Differenzierung zu Kardiomyozyten, die diese spezifische Mutation enthalten. Initial sollen die biophysikalischen Eigenschaften, die die N996I Mutation auf den IKr Strom hat im heterologen Expressionssystem (HEK 293 Zellen) charakterisiert werden. Dies soll uns einen ersten Eindruck der Auswirkungen der Mutation auf patientenspezifischen Kardiomyozyten vermitteln und uns helfen, optimierte Protokolle und Bedingungen zur Analyse der molekularen Mechanismen des LQT2-Syndroms in Herzzellen zu etablieren. Darüber hinaus stellen Myozyten mit der LQT2-Syndrom-assoziierten N996I Missense Mutation ein wertvolles Screening-System zur Risikobewertung von Medikamenten für den Patienten dar und ermöglichen die Entwicklung und Testung patientenspezifischer Therapieformen.

长QT综合征（LQTS）是一种先天性或后天性的心律失常，它是由于复极化的特殊性而引起的，也可能是由于心律失常引起的。在LQTS中，我们通过遗传学的方法来验证形式。LQT 2具有30%的LQTS高表达形式，并与HERG基因的一个突变相关（HERG 1 =“Human Ether-a-go-go Related Gene 1”），也可用于KCNH 2或Kv11.1 Gen. HERG 1，用于制备用于制备抗病毒药物的合成试剂盒（IKr），描述了血小板活化时相复极化的生理功能。这将是一个奇迹，LQT 2将减少IKr振幅。HERG Kanäle的心脏病患者不能直接韦尔登。Die Generierung humaner induzierter pluripotenter Stammzellen（iPSCs）eröffnet vielversprechende Möglichkeiten zur Untersuchung der Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen von Patienten auf zellulärer Ebene mit dem für sie eigenen genetischen Hintergrund.这些缺陷是由一个常染色体显性LQT 2-综合征（HERG 1基因的N996 I错义突变）的患者家庭在高活检时产生的iPS Zellen，并在心肌病中存在差异，这种特殊的突变被排除。初步探讨了异源表达系统（HEK 293 Zellen）中IKr Strom的N996 I突变的生物生理学特征，发现其具有韦尔登的特征。这是一份关于特异性心肌病患者突变的初步研究报告，有助于我们分析Herzzellen患者LQT 2综合征的分子机制。我们将用LQT 2-Syndrom-assoziiierten N996 I Missense Mutation作为一种筛选系统，用于对患者进行药物风险筛选，并对患者进行特定治疗的开发和测试。