Varianzunterschiede zwischen Rekrutierungswellen klinischer Studien, Auswirkungen auf Fallzahladjustierungen und verblindetes Varian-Monitoring

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In klinischen Studien können sich die Varianzen von Wirksamkeitsvariablen zwischen früh und spät rekrutierten Patienten deutlich unterscheiden. Diese Varianzunterschiede, die insbesondere bei chronischen Erkrankungen zu erwarten sind, sollen systematisch untersucht werden. Sie stellen insbesondere dann ein Problem dar, wenn nach der ersten Phase bzw. nach einer internen Pilotstudie die Fallzahl adjustiert wird. Bei verblindeten Studien ist für eine derartige Fallzahladjustierung keine Zwischenanalyse mit Entblindung nötig, die Fallzahladjustierung kann auch verblindet durchgeführt werden. Mittels Realdaten quantifizieren wir die mögliche Güteunterschätzung bei Varianzunterschieden zwischen Rekrutierungswellen. Als ein Verfahren, mit den sich möglicherweise verändernden Varianzen umzugehen, werden Control Charts aus der Qualitätskontrolle betrachtet. Dabei könnte man in regelmäßigen Abständen die Varianz verblindet schätzen und bei Überschreiten einer oberen Warngrenze, die eine vorgegebenen Güte gerade noch garantiert, die Fallzahl ggf. erneut adaptieren. Wenn die gewünschte Güte 90% beträgt, könnte die obere Warngrenze z.B. durch eine Trennschärfe von 80% oder 85% definiert werden. Neben normalverteilten Endpunkten sollen binäre Wirksamkeitsparameter betrachtet werden. In diesem Fall ist statt der Varianz die gepoolte Eventrate zu monitoren.