Identifizierung von Krankheitsgenen für monogene Erkrankungen mittels chromosomaler Rearrangements und ausgewählte funktionelle Analysen

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Die molekulare Charakterisierung krankheitsassoziierter chromosomaler Aberrationen trägt in vielen Fällen dazu bei, neue Gene für Mendel’sche Erkrankungen zu identifizieren. In diesem Projekt wollen wir die chromosomalen Bruchpunkte von sechs Rearrangements bei Patienten mit einem neurologischen bzw. syndromalen Phänotyp kartieren, um in den eingegrenzten Regionen nach vielversprechenden Kandidatengenen für die jeweilige Erkrankung zu suchen. Attraktive Kandidatengene identifizierten wir bereits durch die Bruchpunktanalyse von sieben weiteren Chromosomenaberrationen: TRIM33 kodiert für ein die Transkription kontrollierendes Protein und stellt ein vielversprechendes Kandiatengen für eine Form des Opitz-G/BBB-Syndroms dar. PCDH8 und CSMD3, die für ein Protocadherin bzw. ein neuronales Transmembranprotein kodieren, sind exzellente Kandidaten für die nicht-syndromale mentale Retardierung. Durch Mutationsanalyse dieser und anderer Kandidatengene in geeigneten Patientenkohorten sollen zur Beweisführung des jeweils neuen Krankheitsgens Mutationen identifiziert werden. Bei Patienten mit neurologischem Phänotyp haben wir bereits Mutationen in den Genen GRIN2A und GRIN2B, welche für Untereinheiten eines Gehirn-spezifischen Neurotransmitter- Rezeptors kodieren, aufgedeckt, so dass nun weiterführende funktionelle Analysen zur Aufklärung des zugrundeliegenden Pathomechanismus durchgeführt werden sollen. Auch die Proteine CSMD3 und PCDH8 wollen wir biochemisch und zellbiologisch untersuchen, um deren zellphysiologische Funktion aufzuklären. Mit dem hier beschriebenen Forschungsansatz, der von der Identifizierung der genetischen Ursache zur Aufklärung molekularer Pathomechanismen führt, sollen Wege für künftige therapeutische Optionen bereitet werden.