Untersuchung zur molekularen Pathogenese des Adrenogenitalen Syndroms durch P450 Oxidoreduktasemangel

P450氧化还原酶缺乏所致肾上腺生殖综合征的分子发病机制研究

• 批准号: 19329458
• 负责人: Dr. Nils Krone
• 金额: --
• 依托单位: Medizinische Klinik und Poliklinik III
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Fellowships
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2004-12-31 至 2009-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/19329458?language=en
• 关键词: Untersuchung; zur; molekularen; Pathogenese; des

Das Adrenogenitale Syndrom (AGS) stellt einen Sammelbegriff für Erkrankungen aufgrund von Enzymdefekten der adrenalen Steroidbiosynthese dar. Erst kürzlich wurden Mutationen in der P450 Oxidoreduktase (POR) als neue Entität für eine Form des AGS beschrieben. Die P450 Oxidoreduktase ist von zentraler Bedeutung für den Elektronentransfer zu an der Steroidbiosynthese beteiligten P450 Enzymen. Diese Ätiopathogenese eröffnet eine völlig neue Perspektive auf die Pathophysiologie der Steroidbiosyntheseregulation, indem nicht ein einzelnes Steroidbiosyntheseenzym betroffen ist, sondern ein Elektronendonor-Enzym, das die funktionelle Aktivität von allen an der Steroidbiosynthese beteiligten P450 Enzymen beeinflußt. Hieran soll der gestellte Antrag anknüpfen. Die Arbeitsgruppe von Frau PD Dr. Arlt an der Universität von Birmingham, UK, gehört mit zu den Erstbeschreibern des P450 Oxidoreduktasedefektes und ist auf diesem Gebiet eine der weltweit führenden Gruppen. Es gibt jedoch noch einige klinisch hochrelevante phänotypische Aspekte der Erkrankung, die der Aufklärung harren. Dazu gehören die differentielle Beeinträchtigung von Glucocorticoid- und Androgenbiosynthese als Folge der Erkrankung sowie die pathogenetischen Grundlagen der beim POR-Mangel beobachteten Knochenmalformationen und multiplen ovariellen Zysten. Zur Aufklärung dieser Fragen und einer verbesserten Genotyp-Phänotyp-Analyse soll die Interaktion von POR mit verschiedenen P450 Enzymen (CYP17, CYP21 und CYP51) untersucht werden. Dabei werden u.a. Hefe-Co-Expressions-Systeme zum Einsatz kommen sowie in silico Analysen zur Interaktion von POR mit anderen P450-Enyzmen angewendet werden. Weiterhin soll der ovarielle Phänotyp einer neu generierten gonadenspezifischen POR-Deletion im Mausmodell untersucht werden. Die erwarteten Ergebnisse werden entscheidend zum erweiterten Verständnis der molekularen Pathogenese des AGS beitragen.

肾上腺生成综合征(AGS)是肾上腺皮质类固醇生物合成的主要病原。Est kürzlich Wurden Mutationen in der P450 Oxidoreduktase(POR)Als Neue Entität t für eine Form des AGS Beschrieben.在P450酶的作用下，P450氧化还原酶可将细菌转移到类固醇生物合成系统中。类固醇生物合成调控的病理生理学，特别是类固醇生物合成的酶，以及P450酶和类固醇生物合成的功能。Arbeitsgruppe von Frau PD Arlt an der University von Birmingham，UK，gehört MIT zu den Erstbeschreibern des P450 Oxidoreduktasedef auf diesem Gebiet eine der Weltweit führenden Gruppen.这是我的杰多克nch einige klinisch是相关的nhänotype ische Aspeckte der Erkrankung，die der Aufklärung Harren。大足动物分化为糖皮质激素和雄激素的生物合成。Zur Aufklärung Dieser Fragen and einer Verschiedenen P450 Enzymen(CYP17，CYP21 and CYP51)是一种新的基因型式-Phänotyp-analyse soll die Interaktion von POR verschiedenen P450 Enzymen(CYP17，CYP21 and CYP51)。我们在计算机分析系统中加入了Hefe-Co-Expression和P450-Enyzmen的联合表达。在Mausmodell中发现卵巢Phänotyp einer neu一般存在POR缺失。[中英文摘要][晓雨-0920交稿]