Smac Mimetika zur Chemosensitivierung des Glioblastoms: Analyse der molekularen Wirkungsmechanismen und Evaluierung in präklinischen Glioblastommodellen

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Patienten mit Glioblastom haben trotz Therapieintensivierung weiterhin eine schlechte Prognose, was die Notwendigkeit für neue Therapien verdeutlicht. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass die Hemmung von XIAP eine wirksame Strategie ist, um Tumorzellen über die Aktivierung von Caspasen für Apoptose zu sensitivieren. Neu entwickelte bivalente Smac Mimetika antagonisieren neben XIAP auch cIAP1 und cIAP2 und regulieren damit neben der Caspasenaktivierung noch weitere Signalwege, die allerdings noch wenig erforscht sind. Die Ziele des beantragten Projekts sind es daher, Kombinationstherapien mit bivalenten Smac Mimetika zur Sensitivierung von Glioblastomzellen für Chemotherapie-induzierte Apoptose zu entwickeln und in präklinischen Modellen des Glioblastoms in vitro und in vivo zu evaluieren sowie die molekularen Wirkungsmechanismen der Apoptosesensitivierung für Chemotherapie durch bivalente Smac Mimetika aufzuklären. Dieses translationale Projekt soll die Grundlage für zukünftige klinische Studien mit Smac Mimetika in Kombination mit Chemotherapie beim Glioblastom bilden, so dass sich neue Perspektiven in der Behandlung des Glioblastoms eröffnen könnten.