Plasmazelldepletion über Aktivierung der unfolded protein response: Rolle von Hitzeschockprotein 90-Inhibitoren im Mausmodell der Autoantikörper-vermittelten Epidermolysis bullosa acquisita

通过激活未折叠蛋白反应来消除浆细胞：热休克蛋白 90 抑制剂在自身抗体介导的大疱性表皮松解症小鼠模型中的作用

• 批准号: 199135636
• 负责人: Privatdozent Dr. Michael Kasperkiewicz
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie (Hautklinik)
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2010-12-31 至 2015-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/199135636?language=en
• 关键词: Plasmazelldepletion; ber; Aktivierung; der; unfolded

Blasenbildende Autoimmundermatosen werden durch Autoantikörper gegen Strukturproteine der Haut hervorgerufen. Gemeinsames Merkmal dieser Autoimmunerkrankungen ist die Bildung von Blasen an Haut und/oder Schleimhäuten. Trotz hochdosierter immunsuppressiver Therapie lässt sich mitunter keine ausreichende Kontrolle der Krankheitsaktivität bei den betroffenen Patienten erzielen. Ein Grund für das unbefriedigende Ansprechen dieser, aber auch vieler anderer Autoimmunerkrankungen, auf konventionelle Immunsuppressiva dürfte die Bildung von pathogenen Autoantikörpern durch langlebige Plasmazellen sein, deren Titer sich trotz aggressiver Behandlungsschemata nicht oder nur mäßiggradig reduzieren lassen. Um die Autoantikörperproduktion langfristig und effizient zu unterbinden, sollte die Therapie auch diese Zellen eliminieren können. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass Hitzeschockprotein (Hsp) 90-Inhibitoren durch Aktivierung der „unfolded protein response (UPR)“, ausgelöst durch Überladung des endoplasmatischen Retikulums mit missgefalteten Proteinen, zur Depletion von malignen Plasmazellen führen können. Da auch nichttransformierte Plasmazellen eine hohe Proteinbiosynthese aufweisen, ist zu vermuten, dass normale bzw. autoreaktive Plasmazellen ebenso überaus empfindlich auf eine Hsp90-Inhibition reagieren. Ziel des vorliegenden Projekts ist es daher, die therapeutische Wirkung und den Einfluss von Hsp90-Inhibitoren auf autoreaktive Plasmazellen in einem Mausmodell der blasenbildenden und Autoantikörper-vermittelten Hauterkrankung Epidermolysis bullosa acquisita (EBA) zu untersuchen. In projektspezifischen Vorarbeiten konnte der Antragsteller zeigen, dass eine prophylaktische Verabreichung des Hsp90-Inhibitors 17-DMAG zur Unterdrückung der Entwicklung einer EBA in Mäusen führt.

Blasenbildende Autoimmundermatosen韦尔登durch Autoantikörper gegen Strukturproteine der Haut hervorgerufen.自身免疫性疾病是由高血压和/或糖尿病引起的。Trotz hochdosierter immunosuppressiver Therapie lässt sich mitunter keine ausreichende Kontrolle der Krankheitsaktivität bei den betroffenen Patienten erzielen. Ein Grund für das unfriedigende Ansprechen dieser，aber auch vieler anderer Autoimmunerkrankungen，auf conventionelle Immunosuppressiva dürfte die Bildung von pathogenen Autoantikörpern durch langlebige Plasmazellen sein，deren Titer sich trotz aggressiver Behandlungssemata nicht or der努尔mäßiggradig reduzieren lassen. Um die Autoantikörperproduktion langfristig und effizient zu unterbinden，sollte die Therapie auch diese Zellen eliminieren können. Kürzlich konnte gezeigt韦尔登，hitzeschock蛋白（Hsp）90-Inhibitoren durch Aktivierung der“unfolded protein response（UPR）"，ausgelöst durch Überladung des endoplasmatischen Retikulums mit missgefalteten Proteinen，zur Depletion von Plasmazellen führen können.血浆也不能转化为高水平的蛋白质生物合成，这是正常的。自体反应性Plasmazellen ebenso uberaus empindlich auf eine Hsp 90-Inhibition reagieren. Ziel des vorliegenden Projekts ist es daher，die therapeutische Wirkung und den Einfluss von Hsp90-Inhibitoren auf autorreaktive Plasmazellen in einem Mausmodell der blasenbildenden and Autoantikörper-vermittelten Hauterkrankung Epiderebullosa acquisita（EBA）zu untersuchen.在项目中，将Hsp 90-Inhibitors 17-DMAG用于Mäusen führt的EBA开发。