Plasmazelldepletion über Aktivierung der unfolded protein response: Rolle von Hitzeschockprotein 90-Inhibitoren im Mausmodell der Autoantikörper-vermittelten Epidermolysis bullosa acquisita

通过激活未折叠蛋白反应来消除浆细胞：热休克蛋白 90 抑制剂在自身抗体介导的大疱性表皮松解症小鼠模型中的作用

• 批准号: 199135636
• 负责人: Privatdozent Dr. Michael Kasperkiewicz
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie (Hautklinik)
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2010-12-31 至 2015-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/199135636?language=en
• 关键词: Plasmazelldepletion; ber; Aktivierung; der; unfolded

Blasenbildende Autoimmundermatosen werden durch Autoantikörper gegen Strukturproteine der Haut hervorgerufen. Gemeinsames Merkmal dieser Autoimmunerkrankungen ist die Bildung von Blasen an Haut und/oder Schleimhäuten. Trotz hochdosierter immunsuppressiver Therapie lässt sich mitunter keine ausreichende Kontrolle der Krankheitsaktivität bei den betroffenen Patienten erzielen. Ein Grund für das unbefriedigende Ansprechen dieser, aber auch vieler anderer Autoimmunerkrankungen, auf konventionelle Immunsuppressiva dürfte die Bildung von pathogenen Autoantikörpern durch langlebige Plasmazellen sein, deren Titer sich trotz aggressiver Behandlungsschemata nicht oder nur mäßiggradig reduzieren lassen. Um die Autoantikörperproduktion langfristig und effizient zu unterbinden, sollte die Therapie auch diese Zellen eliminieren können. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass Hitzeschockprotein (Hsp) 90-Inhibitoren durch Aktivierung der „unfolded protein response (UPR)“, ausgelöst durch Überladung des endoplasmatischen Retikulums mit missgefalteten Proteinen, zur Depletion von malignen Plasmazellen führen können. Da auch nichttransformierte Plasmazellen eine hohe Proteinbiosynthese aufweisen, ist zu vermuten, dass normale bzw. autoreaktive Plasmazellen ebenso überaus empfindlich auf eine Hsp90-Inhibition reagieren. Ziel des vorliegenden Projekts ist es daher, die therapeutische Wirkung und den Einfluss von Hsp90-Inhibitoren auf autoreaktive Plasmazellen in einem Mausmodell der blasenbildenden und Autoantikörper-vermittelten Hauterkrankung Epidermolysis bullosa acquisita (EBA) zu untersuchen. In projektspezifischen Vorarbeiten konnte der Antragsteller zeigen, dass eine prophylaktische Verabreichung des Hsp90-Inhibitors 17-DMAG zur Unterdrückung der Entwicklung einer EBA in Mäusen führt.

Blasenbildende autoimmunundermatosen werden durch Autoantikörper gegen struckturprotein der Haut hervorgerufen。[2]〔1〕自身免疫系统研究进展与进展〔1〕Schleimhäuten。Trotz hodositer免疫抑制疗法lässt . s.t unter keine ausrechende control . Krankheitsaktivität . bebeteren .患者免疫抑制疗法。in Grund f<e:1> r das unbefriedigende Ansprechen dieser, aber auch vieler anderder Autoimmunerkrankungen, auf contreonelle immunosuppresva d<e:1> rfte Bildung von pathogens Autoantikörpern durch langlebige Plasmazellen sein， deren Titer sich trotz侵袭性behandlunsschemata nicht der nur mäßiggradig reduzieren lassen。Um die Autoantikörperproduktion高效高效地解决了各种问题，解决了各种问题，如zelleneliminien können。k<s:1> rzlich konnte gezeigt werden, dass Hsp - 90-Inhibitoren durch Aktivierung der“未折叠蛋白反应（UPR）”，ausgelöst durch Überladung des endoplasmatischen Retikulums mit missgefalteten Proteinen, zur Depletion von malen Plasmazellen f<s:1> hren können。每一种转化酶均可使蛋白生物合成蛋白、蛋白合成蛋白、蛋白合成蛋白、蛋白合成蛋白合成蛋白、蛋白合成蛋白合成蛋白、蛋白合成蛋白合成蛋白。自反应性Plasmazellen ebenso <e:1>对hsp90抑制反应具有抑制作用。Ziel des vorliegenden项目的研究，die therapeutische Wirkung和den influin对hsp90的抑制作用，在einem Mausmodell der blasenbildenden和Autoantikörper-vermittelten Hauterkrankung大疱性表皮松解症（EBA）的自体反应性Plasmazellen。在项目jektspezifischen Vorarbeiten konnte der Antragsteller zeigen， ass eine preventylaktische Verabreichung des Hsp90-Inhibitors 17-DMAG zur unterdr<s:1> ckung der Entwicklung EBA In Mäusen fhrt。