Mechanisms of the neuroprotective activity of the E3 ubiquitin ligase parkin

E3 泛素连接酶 Parkin 的神经保护活性机制

• 批准号: 202432950
• 负责人: Professorin Dr. Katrin Marcus-Alic
• 金额: --
• 依托单位: Abteilung Funktionelle Proteomik
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2010-12-31 至 2015-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/202432950?language=en
• 关键词: Mechanisms; neuroprotective; activity; E3; ubiquitin

Zur Ätiopathogenese der Parkinson-Erkrankung ist wenig bekannt, daher war die Identifikation vonmonogenen familiären Formen dieser Erkrankung ein grosser Fortschritt für die Grundlagenforschung.Mutationen im Parkin-Gen (PARK2), das für eine E3-Ubiquitin-Ligase kodiert, sind verantwortlich fürdie Mehrzahl aller autosomal rezessiven Parkinson-Erkrankungen. E3-Ubiqultin-Ligasen markierenhäufig Proteine für den proteasomalen Abbau. Es wurde daher spekuliert, dass Parkin dieDegradierung spezifischer Substrate vermittelt und ein Funktionsverlust von Parkin infolge pathogenerMutationen zur Akkumulation neurotoxischer Proteine führt. Dieses Konzept ist jedoch aufgrundverschiedener inkonsistenter Ergebnisse in Frage zu stellen. Neue Befunde sprechen dafür, dassParkin Proteasom-unabhängige Arten der Ubiquitylierung katalysieren kann, die vielfältige zelluläreProzesse beeinflussen können. Unsere bisherigen Arbeiten zeigen, dass Parkin eine wichtige Rollebei der zellulären Stressantwort spielt. Es wird transkriptionell hochreguliert durch verschiedeneStressbedingungen und verhindert Stress-induzierte mitochondriale Schädigung und neuronalenZelltod. In dem geplanten Forschungsvorhaben werden wir diese neuen Einblicke in die Funktion vonParkin einbringen, um 1. Signalwege zu identifizieren, die die neuroprotektive Aktivität von Parkinmediieren, insbesondere hinsichtlich der Aufrechterhaltung der mitochondrialen Integrität, 2. Substratevon Parkin zu finden, die spezifisch unter zellulären Stressbedingungen ubiquityliert werden und 3. dieArt der von Parkin vermittelten Ubiquitylierung zu untersuchen. Diese Fragestellungen werden ineinem kollaborativen, unvoreingenommen Forschungskonzept adressiert, dasmassenspekrometrische, zellbiologische und biochemische Ansätze umfasst. Im Unterschied zubisherigen Analysen führen wir unsere Untersuchungen auch unter zellulären Stressbedingungendurch, für die wir eine Aktivität von Parkin bereits dokumentiert haben.

PARK2，das für eine E3-Ubiquitin-Ligase kodiert，sind verantwortlich füRdie Mehrzahl autosomtlich fürdie Mehrzahl autosomal rezesven Parkinson-Erkrankungen。E3-Ubiqultin-Ligasen markierenhäuig Proteine für den Proteasomalen Abbau.在病原体的突变和神经毒物蛋白的作用下，帕金氏病的底物退化。这句话的意思是：“我不知道你是怎么想的。新的基础设施，dassParkin Proteasom-unabhängie Arten der Ubiquiylierung katalysieren kann，die viELELEältige zelluläreProzesse beeflflussen können.我不知道你的名字是什么，我的名字是什么？在应激状态下，线粒体和神经细胞的线粒体受到明显的应激反应。在德国，我们在功能上是这样做的，嗯1.这是一种身份识别的信号，这是一种神经保护性的行为，它是对线粒体的集成，2.在这种情况下，我们发现了一种特殊的行为方式。这是一种新的生物化学和生物化学方法。我是一个独立的分析人员，我不知道这是什么原因，因为这是一个很大的问题，因为这是一个很大的问题。