Die Funktion von MKK4 und MKK7 als Regulatoren von MAPK-Signalwegen bei regenerativen und degenerativen Prozessen in neuronalen Zellen

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Die Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Kinasen MKK4 und MKK7 sind direkte Aktivatoren der c-Jun-N-terminalen Kinasen (JNK). Unsere Vorarbeiten zeigen, dass einzelne Spleißvarianten von MKK4 und MKK7 Prozesse wie Zellproliferation, Apoptose und die neuronale Differenzierung grundlegend verändern können und dabei die JNK als Effektoren nutzen. Die Regulation der vielfältigen und teilweise gegensätzlichen Reaktionen ist jedoch noch unklar. Um apoptotische und physiologische Funktionen von MKK4 und MKK7 und ihre Regulatorrolle in der zellulären Signaltransduktion in einem System untersuchen zu können, wurden unterschiedliche Modelle der neuronalen Regeneration ausgewählt, wo Protektion und Degeneration sehr nah beieinander liegen. Analysiert werden Expression und Regulation der einzelnen Spleißvarianten von MKK4 und MKK7 sowie deren Signaltransduktion unter regenerativen und degenerativen Bedingungen. Das Ziel, apoptotische Effekte von physiologischen zu trennen, soll durch die Charakterisierung von Interaktionsdomänen in kontextspezifischen Signalkomplexen verwirklicht werden. Damit wird das beantragte Projekt nicht nur zur Aufklärung neuronaler Funktonen von MKK4 und MKK7 beitragen, sondern auch untersuchen, ob beide Kinasen als zentrale Schnittstellen der Signaltransduktion JNK-Effekte festlegen.