Charakterisierung der physiologischen und onkogenen Funktion von STK33, einer Serin/Threonin-Kinase mit Bedeutung für die KRAS-vermittelte Tumorentstehung

点击翻译按钮获取中文摘要

Die Identifizierung von Genen mit Bedeutung für die Entstehung maligner Tumoren hat das Potential, zur Entwicklung neuer, molekular-zielgerichteter Behandlungsverfahren beizutragen. Allerdings besteht eine Limitation dieser Strategie darin, dass sich viele Onkogene nicht als therapeutische Zielstrukturen eignen. Zum Beispiel ist es bislang nicht gelungen, Substanzen zur Inhibition von onkogenen KRAS-Proteinen zu entwickeln, die bei ca. 30% aller menschlichen Tumoren nachweisbar sind. Infolge von Mutationen in Onkogenen können maligne Tumoren auch sekundäre Abhängigkeiten von Genen entwickeln, bei denen es sich nicht um Onkogene handelt. Die Unterdrückung der Funktion dieser Gene kann onkogenspezifische „synthetisch letale“ Wechselwirkungen zur Folge haben, die als therapeutische Angriffspunkte genutzt werden können. In eigenen Vorarbeiten wurde eine Serin/Threonin- Kinase identifiziert, STK33, deren Funktion ausschließlich für die Viabilität und Proliferation von KRAS-mutierten Tumorzellen erforderlich ist. STK33 stellt somit einen Angriffspunkt für die zielgerichtete Therapie von Neoplasien mit transformierenden KRAS-Mutationen dar. Um die Voraussetzungen für die Entwicklung einer genotypspezifischen Therapie von KRAS-mutierten Tumoren zu schaffen, sollen in der beantragten Nachwuchsgruppe die folgenden Zielsetzungen verfolgt werden: (1) Charakterisierung der funktionellen Verbindung zwischen mutiertem KRAS und STK33; (2) Identifizierung von STK33-Effektoren mit Bedeutung für die KRAS-vermittelte Onkogenese; und (3) Bestimmung der physiologischen und onkogenen Funktion von Stk33 anhand einer konditionalen Stk33 „knockout“-Maus.