Charakterisierung der physiologischen und onkogenen Funktion von STK33, einer Serin/Threonin-Kinase mit Bedeutung für die KRAS-vermittelte Tumorentstehung

STK33（一种对 KRAS 介导的肿瘤发生很重要的丝氨酸/苏氨酸激酶）的生理和致癌功能的表征

• 批准号: 172133701
• 负责人: Professorin Dr. Claudia Scholl
• 金额: --
• 依托单位: Abteilung Angewandte Funktionelle Genomik
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Independent Junior Research Groups
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2009-12-31 至 2017-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/172133701?language=en
• 关键词: Charakterisierung; der; physiologischen; und; onkogenen

Die Identifizierung von Genen mit Bedeutung für die Entstehung maligner Tumoren hat das Potential, zur Entwicklung neuer, molekular-zielgerichteter Behandlungsverfahren beizutragen. Allerdings besteht eine Limitation dieser Strategie darin, dass sich viele Onkogene nicht als therapeutische Zielstrukturen eignen. Zum Beispiel ist es bislang nicht gelungen, Substanzen zur Inhibition von onkogenen KRAS-Proteinen zu entwickeln, die bei ca. 30% aller menschlichen Tumoren nachweisbar sind. Infolge von Mutationen in Onkogenen können maligne Tumoren auch sekundäre Abhängigkeiten von Genen entwickeln, bei denen es sich nicht um Onkogene handelt. Die Unterdrückung der Funktion dieser Gene kann onkogenspezifische „synthetisch letale“ Wechselwirkungen zur Folge haben, die als therapeutische Angriffspunkte genutzt werden können. In eigenen Vorarbeiten wurde eine Serin/Threonin- Kinase identifiziert, STK33, deren Funktion ausschließlich für die Viabilität und Proliferation von KRAS-mutierten Tumorzellen erforderlich ist. STK33 stellt somit einen Angriffspunkt für die zielgerichtete Therapie von Neoplasien mit transformierenden KRAS-Mutationen dar. Um die Voraussetzungen für die Entwicklung einer genotypspezifischen Therapie von KRAS-mutierten Tumoren zu schaffen, sollen in der beantragten Nachwuchsgruppe die folgenden Zielsetzungen verfolgt werden: (1) Charakterisierung der funktionellen Verbindung zwischen mutiertem KRAS und STK33; (2) Identifizierung von STK33-Effektoren mit Bedeutung für die KRAS-vermittelte Onkogenese; und (3) Bestimmung der physiologischen und onkogenen Funktion von Stk33 anhand einer konditionalen Stk33 „knockout“-Maus.

Die Identifizierung von Genen mit Bedeutung für die Entstehung maligner Tumoren hat as Potential，zur Entwicklung neuer，molekular-zielgerichteter Behandlungsverfahren beizutragen.所有这些都有其局限性，因为许多肿瘤不能作为自身的结构治疗。但这并不意味着对致癌KRAS蛋白的抑制作用会减弱。30%阿勒肿瘤患者会被感染。Onkogenen中的突变信息可能是恶性肿瘤，也可能是基因突变的结果，但这并不是Onkogenen的结果。基因功能的检测可以通过对Folge的“合成”选择来进行，这些治疗性的焦虑可以产生韦尔登。在本研究中，我们鉴定了一种丝氨酸/苏氨酸激酶，STK 33，它对KRAS-多能肿瘤细胞的存活和增殖具有重要作用。STK 33是一种通过转化KRAS-突变的肿瘤治疗方法。为探索KRAS致肿瘤基因分型特异性治疗的方法，我们在肿瘤治疗后的随访组中进行了以下研究：（1）KRAS与STK 33的功能性结合特点;（2）STK 33对KRAS致肿瘤作用的鉴别;（3）对Stk 33的生理和发病功能以及一种特定的Stk 33“敲除”-Maus.

项目成果

Prospective identification of resistance mechanisms to HSP90 inhibition in KRAS mutant cancer cells

前瞻性鉴定 KRAS 突变癌细胞对 HSP90 抑制的耐药机制

• DOI: 10.18632/oncotarget.13841
• 发表时间: 2017
• 期刊: Oncotarget
• 作者: Rouhi A;Miller C;Grasedieck S;Reinhart S;Stolze B;Döhner H;Kuchenbauer F;Bullinger L;Fröhling S;Scholl C
• 通讯作者: Scholl C

RET-mediated autophagy suppression as targetable co-dependence in acute myeloid leukemia

• DOI: 10.1038/s41375-018-0102-4
• 发表时间: 2018-10-01
• 期刊: LEUKEMIA
• 影响因子: 11.4
• 作者: Rudat, S.;Pfaus, A.;Scholl, C.
• 通讯作者: Scholl, C.