Chemische und Strukturelle Biologie des MuRF1-Titin-Komplexes

点击翻译按钮获取中文摘要

Eine erhöhte MuRF1-Expression bei chronischen Erkrankungen der quergestreiften Muskulatur geht mit einem Muskelschwund einher. Dabei scheint MuRF1 durch seine Ubiquitin-E3-Ligase Aktivität eine gezielte Degradation kritischer Muskelproteine und dadurch eine Atrophie der Muskulatur einzuleiten. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass MuRF1 an ein spezifisches Bindemotiv im Elasto-Protein Titin bindet. Darauf aufbauend konnten wir in Hochdurchsatz-Durchmusterungen Substanzen identifizieren, welche die Bildung des MuRF1-Titin-Komplexes hemmen sowie in vitro die E3- Ligaseaktivität des MuRF1 hemmen. Wir werden nun an lebenden Mäusen die Wirkung im HTS-Verfahren ausgewählter potentieller MuRF1-Hemmstoffe auf die Muskulatur untersuchen. Insbesondere werden wir testen, ob diese Substanzen die Innervationsdichte, die UPS-Aktivität sowie die Muskelfaserkraft bei atrophischen Stressbedingungen günstig beeinflussen. Dadurch werden wir klären, ob die untersuchten Substanzen zur therapeutischen Intervention bei Skelettmuskelatrophien in Betracht kommen könnten.