Die Rolle der Telomerase Reverse Transkriptase in Makrophagen in Inflammation und Arteriosklerose

巨噬细胞端粒酶逆转录酶在炎症和动脉粥样硬化中的作用

• 批准号: 215255867
• 负责人: Dr. Hannes Michael Findeisen
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Kardiologie III: Angeborene Herzfehler (EMAH) und Klappenerkrankungen
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2011-12-31 至 2014-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/215255867?language=en
• 关键词: Die; Rolle; der; Telomerase; Reverse

Das Enzym Telomerase spielt durch seine Fähigkeit Telomere verlängern zu können eine zentrale Rolle für die Gewebshomöostase in hoch-proliferierenden Geweben. Dabei besitzt Telomerase auch wichtige Telomer-unabhängige Funktionen. So ist die Untereinheit Telomerase Reverse Transkriptase (TERT) vielfältig an zellulären Prozessen wie Proliferation, Apoptose und Chromatinremodeling beteiligt. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass TERT in arteriosklerotischen Plaques in Makrophagen exprimiert wird, Telomeraseaktivität während der Arterioskleroseentstehung induziert wird und eine TERT-Defizienz in Makrophagen die Entstehung von Aneurysmen vermindert. Dabei wird TERT durch inflammatorische Stimuli NF-κB-abhängig induziert, während TERT-Defizienz die Expression inflammatorischer NF-κB Zielgene in Makrophagen reguliert. Wir vermuten daher, dass TERT an der Arterioskleroseentstehung und der begleitenden Inflammationsreaktion entscheidend beteiligt ist. Im vorliegenden Projekt erfolgt zunächst eine detaillierte Charakterisierung der Rolle von TERT in der NF-κB-abhängigen transkriptionellen Induktion inflammatorischer Gene mit Unterscheidung von Telomer-abhängigen und -unabhängigen Effekten. Anschließend werden mittels Luziferasereporter-Studien und Chromatinimmunopräzipitationsassays die molekularen Mechanismen analysiert, durch die TERT Genexpression in Makrophagen reguliert. Durch Transplantation von TERT-defizienten und TERT-transgenen hämatopoetischen Stammzellen in LDL-Rezeptor-defiziente Mäusen soll dann in vivo der Beitrag von TERT in Makrophagen an der Arterioskleroseentstehung untersucht werden. Durch diese Untersuchungen erwarten wir die Klärung der Bedeutung von TERT in Makrophagen für die Arterioskleroseentstehung.

Das Enzyme Telomerase spielt durch seine Fähigkeit Telomere verlängern zu können eine zentrale Rolle für die Gewebshomöostase in hoch-proliferierenden Geweben.我认为端粒酶也是一种功能性的端粒酶。因此，端粒酶逆转录酶（TERT）与细胞增殖、细胞凋亡和染色质重塑密切相关。在Vorarbeiten we zeigen中，Makrophagen中动脉硬化斑块中的TLR将被表达，端粒酶活性将被诱导动脉硬化，并且在Makrophagen中存在TERT-Defizienz，导致动脉瘤寄生虫。本实验通过诱导炎症刺激因子NF-κ B的表达来抑制端粒酶活性，从而抑制炎症刺激因子NF-κB的表达。我们确信，TERT与动脉粥样硬化和炎症反应密切相关。本研究详细描述了TERT在NF-κB-abhängigen transkriptionellen Induktion inflammatorischer Gene中的作用及其对端粒和非端粒效应的影响。通过调节巨噬细胞中的TERT基因表达，我们可以用Luziferase酶联免疫吸附试验和Chromatinimmunopräzipitationassays进行分子机制分析。LDL-Rezeptor-defizienten和LDL-Rezeptor-defiziente Mäusen中的TERT-defizienten和TERT-transgenen hämatopoetischen Stammzellen的体内移植仅在Makrophagen和动脉粥样硬化韦尔登中的TERT受体中进行。因此，我们需要在Makrophagen中对TERT进行预处理，以观察动脉血管。