Untersuchung des therapeutischen Effektes von Hämoxygenase und dessen Metaboliten Kohlenmonoxid in Mausmodellen für Schwangerschaftskomplikationen

血红素加氧酶及其代谢物一氧化碳对妊娠并发症小鼠模型的治疗作用研究

• 批准号: 22853348
• 负责人: Professorin Dr. Ana Claudia Zenclussen
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Medizinische Immunologie (CVK)
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2004-12-31 至 2007-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/22853348?language=en
• 关键词: Untersuchung; des; therapeutischen; Effektes; von

Der Fetus stellt das Fortpflanzungsprodukt histoinkompatibler Individuen dar, weshalb häufig ein Vergleich der Schwangerschaft mit einer erfolgreichen Allotransplantation gestellt wird. Die klinisch wichtigsten Schwangerschaftskomplikationen Fehlgeburt und Präeklampsie scheinen daher mit ¿Toleranzstörungsphänomenen assoziiert zu sein. Jüngere Daten unserer Arbeitsgruppe deuten daraufhin, dass Fehlgeburt mit einer unzureichenden Konzentration an Häm-Oxygenase (HO-1) in der feto-maternale Grenze im Mausmodell sowie auch in Patientinnen assoziiert sind. Darüber hinaus haben wir zeigen können, dass die unspezifische Hochregulation von HO-1 während Implantation mittels Co-PP die Abortrate der CBA/J x DBA/2J Mäuse stark reduzieren konnte. Konzeptunterstützend führte die Zn-PP Behandlung (ein HO-1 und HO-2 Hemmer) zur Erhöhung der Abortrate. Der protektive Effekt der Co-PP Therapie war nicht mit einer Th1/Th2-Verschiebung oder mit einer Änderung in der iNOS/eNOS Expression assoziiert. Der Erfolg der Co-PP Therapie beruht laut unserer Ergebnisse auf einer stärkeren Expression der zytoprotektiven Moleküle Bag-1 und neuropilin-1 in der feto-maternalen Grenzzone. In einem zweiten experimentellen Ansatz ebenso mit dem Ziel der Hochregulation des HO-1-Moleküls haben wir festgestellt, dass die Injektion mit einem HO-1 beinhaltenden Adenovirus (-AdHO-1/GFP) die Abortrate signifikant senken konnte im Vergleich zu der PBS-behandelten Gruppe und zu der AdGFP-behandelten Gruppe. Die HO-1 Therapie führte darüber hinaus zu einer Verschiebung des Zytokinprofils zu einem Th2-Übergewicht und zu einer verminderten Apoptoserate. Interessanterweise waren die Bag-1 mRNA Werte in der fetomaternalen Grenzzone von den mit AdHO-1 behandelten Mäusen hochreguliert. In Plazentaproben von präeklamptischen Patientinnen haben wir auch deutlich weniger HO-1 und HO-2 als in Proben von normal schwangeren Frauen. Mit diesen Ergebnissen haben wir die unentbehrliche Rolle des HO-1 Moleküls bestätigt. Mit Hilfe von Mausmodellen sind Ziele des vorliegenden Projektes folgende: 1) zu untersuchen ob Kohlenmonoxid (CO), ein wichtiges Metabolit des Häm-Oxygenases., auch positive Effekte auf den Schwangerschaftserfolg hat, wie es für andere Pathologien (z.B. Transplantation) nachgewiesen ist. 2) zu erforschen, ob die Hochregulation von Häm-Oxygenase auch eine schützende Rolle bei der Präeklampsie spielt.

Der Fetus stellt das Fortpflanzungsprodukt histoinkompatibler Individuen dar，weshalb häufig ein Vergleich der Schwangerschaft mit einer erfolgreichen Allotransplantation gestellt wird.该klinisch wichtigsten Schwangerschaftskomplikationen Fehlgeburt und Präeklampsie scheinen daher mit <$Toleranzstörungschönomenen assoziiiert zu sein.根据我们的数据，Fehlgeburt在胎儿-母体妊娠中使用了一种不稳定的血红素氧合酶（HO-1）浓度，在孕妇中也可以使用。我们已经知道，HO-1的非特异性Hochregulation可能导致CBA/J x DBA/2 J Mäuse的Co-PP植入失败。Konzeptunterstützend führte die Zn-PP Behandlung（ein HO-1 und HO-2 Hemmer）zur Erhöhung der Abortrate. Co-PP疗法的保护作用不是通过Th 1/Th 2的调节，也不是通过iNOS/eNOS表达的调节。Co-PP治疗的结果显示，在胎-母妊娠中，细胞保护分子袋-1和neuropilin-1的表达明显增加。在两次实验中，我们发现HO-1-分子的高调节作用使注射HO-1-AdHO-1/GFP的腺病毒在PBS-载体组和AdGFP-载体组中都有明显的流产作用。HO-1疗法可用于检测Th 2-Übergewicht和寄生虫凋亡的Zytokinprofils。有趣的是，Bag-1 mRNA在使用AdHO-1的胎母妊娠中的作用更强。我们也可以将HO-1和HO-2作为正常女性的前列腺患者的前列腺穿刺标本。我们的任务是最好的HO-1分子。Mit Hilfe von Mausmodellen sind Ziele des vorliegenden Projektes folgende：1）zu untersuchen ob Kohlenmonoxid（CO），ein wichtiges Metabolit des Häm-Oxygenases.，也有对Schwangerschaftserfolg hat的阳性效应，如对andere Pathologien（z.B.移植）nachgewiesen ist. 2)在研究中，通过对Häm-Oxygenase的Hochregulation，也可以在Präeklampsie spielt上找到一个小的Rolle。