Exogene und endogene Modulatoren der PDGF/TGF-ß Signalwege bei fibrosierenden Lebererkrankungen und ihr therapeutischer Einsatz

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Die beiden Wachstumsfaktoren Platelet-derived growth factor (PDGF) und transforming growth factor-ß (TGF-ß) sind wichtige Mediatoren der zellulären Aktivierung hepatischer Sternzellen (HSC). In früheren Analysen konnten wir zeigen, dass die Antagonisierung nur eines dieser Zytokine ausreichend ist, um eine sich entwickelnde, experimentell erzeugte Leberfibrose zu verhindern. Daher bieten beide Signalwege potentielle Ansatzpunkte zur Therapie und Modulierung fibrosierender Lebererkrankungen. In neueren Untersuchungen konnten wir belegen, dass auch Substanzen, denen eine protektive Wirkung gegenüber reaktiven Sauerstoffradikalen zugeschrieben wird (z.B. N-acetyl-L-cystein), die fibrogene Antwort konzentrationsabhängig verhindern, in dem sie auf die strukturelle Integrität von TGF-ß, PDGF-BB und ihren zellulären Rezeptoren Einfluss nehmen. In dem hier beantragten Projekt möchten wir (i) den Einfluss neuer PDGF Isoformen auf fibrosierende Lebererkrankungen untersuchen, (ii) die Expression und Funktion verschiedener TGF-ß trap-Proteine (z.B. CTGF, NOV, Kielin/Chordin-like Proteine) in HSC analysieren, (iii) die Wechselwirkungen zwischen den TGF-ß- und PDGF-Signalwegen feststellen, (iv) therapeutische Strategien zur Behandlung manifester Leberfibrosen ausarbeiten, sowie (v) einen Test für die Erkennung fibrosierender Lebererkrankungen entwickeln.