Identification and evaluation of novel genes promoting axonale regeneration
促进轴突再生的新基因的鉴定和评价
基本信息
- 批准号:277318612
- 负责人:
- 金额:--
- 依托单位:
- 依托单位国家:德国
- 项目类别:Research Grants
- 财政年份:2015
- 资助国家:德国
- 起止时间:2014-12-31 至 2018-12-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Activation of neuronal growth programs following axotomy is an essential prerequisite for nerve regeneration to overcome their insufficient intrinsic capability for axonal growth and to promote axonal regeneration. Genetic screens in invertebrate model organisms offer a strategy to identify new regulators of neuronal regrowth using genetic mutation, RNAi knockdown or cDNA overexpression libraries. To allow the genetic dissection of regenerative nerve growth, we have recently established a transgenic system in Drosophila with fluorescently labeled segmental nerves, which enables specific nerve manipulation and imaging of axon regeneration in intact, anesthetized animals. Injuries can be targeted to different sites and regeneration of single axons visualized through the translucent cuticle of living larvae via transmembrane GFP expression under control of a motoneuron- specific Gal4 transcription factor. Upon nerve crush, synaptic vesicles accumulate at the proximal stump and axons and neuromuscular junctions distal to the lesion site rapidly degenerate, illustrating complete dissection of axonal connections. The applicability of this screening system for the identification of regulators of axonal regeneration was demonstrated using selected candidate genes known to regulate cell growth. This preliminary experiment identified Fat facets, a deubiquinating enzyme, as a strong positive hit. The current project proposes an RNAi-based loss-offunction screen and an UAS-ORF based gain-of-function screen in Drosophila to search for both positive and negative regulators of axonal regeneration. Subsequently, promising candidates will be functionally characterized in Drosophila. Moreover, selected homologous genes will be cloned and tested for conserved functions in mammalian cell culture assays. Collaboration with P6 (Diekmann) and P1 (Fischer/Leibinger) will enable the investigation of the role of these regulatory genes in fish and rat/mouse optic nerve regeneration, potentially identifying new targets for the promotion of CNS regeneration.
轴突切断后激活神经元生长程序是神经再生克服其固有的轴突生长能力不足、促进轴突再生的必要前提。无脊椎动物模式生物中的基因筛选提供了一种策略,通过基因突变、RNAi敲除或cDNA过表达文库来识别神经元再生的新调节因子。为了能够对再生神经生长进行遗传解剖,我们最近在果蝇中建立了一个带有荧光标记节段性神经的转基因系统,该系统能够在完整的麻醉动物中进行特定的神经操作和轴突再生成像。在运动神经元特异性Gal4转录因子的控制下,通过跨膜GFP表达,可以通过活的幼虫半透明的角质层观察到不同部位的损伤和单个轴突的再生。在神经挤压时,突触小泡聚集在近端残端,病变部位远端的轴突和神经肌肉接头迅速退化,显示轴突连接完全剥离。该筛选系统可用于识别轴突再生的调节因子,并使用已知的调节细胞生长的候选基因进行了验证。这项初步实验确定脂肪方面,一种脱泛素酶,是一种强有力的阳性打击。目前的项目提出了一个基于RNAi的果蝇功能缺失筛查和一个基于UAS-ORF的功能获得筛查,以寻找轴突再生的正负调控因子。随后,有希望的候选者将在果蝇中进行功能鉴定。此外,选定的同源基因将被克隆,并在哺乳动物细胞培养试验中测试保守功能。与P6(Diekmann)和P1(Fischer/Leibinger)的合作将使研究这些调控基因在鱼类和大鼠/小鼠视神经再生中的作用成为可能,可能确定促进中枢神经系统再生的新靶点。
项目成果
期刊论文数量(3)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Sidestep-induced neuromuscular miswiring causes severe locomotion defects in Drosophila larvae
- DOI:10.1242/dev.163279
- 发表时间:2018-09-01
- 期刊:
- 影响因子:4.6
- 作者:Kinold, Jaqueline C.;Pfarr, Carsten;Aberle, Hermann
- 通讯作者:Aberle, Hermann
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