Mechanisms of adaptive immune regulation by regulatory T cells

点击翻译按钮获取中文摘要

本研究では、Tregが組織環境の変化に対して適応的に遺伝子発現を変化させて免疫応答を制御するメカニズムの解明を目指している。(A) Foxp3とBATFの協同によるTCR依存的組織適応メカニズム：野生型Treg、Tconv、Foxp3 R397W変異Treg、BATF欠損TregのscMultiome解析を行い、Foxp3とBATFが協調的にエフェクターTreg特異的なオープンクロマチン領域とそれら遺伝子の発現を促進することを明らかにした。また、Foxp3とBATFが協調的にエフェクターTregの分化を促進するin vitro系を構築した：ナイーブCD4 T細胞にFoxp3とBATFを強制発現させてTCR刺激を加えることで、エフェクターTregと類似した遺伝子発現を示すことを明らかにした。(B) TCR依存的Treg組織適応におけるFoxp3/c-Myc経路の役割とメカニズム：Foxp3 A384T変異がエフェクターTreg選択的にTCR刺激依存的なc-Myc発現誘導と増殖を障害することを明らかにした。そして、その分子機構を明らかにするためにCUT&Tag法のセットアップを進めた。(C) Treg組織適応制御におけるエフェクターTregの不均一性とクローン選択の意義：これまでの一細胞RNA&TCR-seq解析により、Foxp3 A384T変異により強いTCRシグナルを受けて組織内に浸潤し増殖したエフェクターTregクローンが欠損することを明らかにし、それらTCRクロノタイプを4種類同定した。今年度、これらのうち1つによりA384Tマウスの肺の炎症を抑制する機能をTregに賦与できることを見いだした。そして、TCRレトロジェニックマウスを作製した結果、このTCRクロノタイプを発現する細胞はTregに分化し、肺所属リンパ節に集積して活性化することを見いだした。