Foxp3による免疫恒常性維持機構の解明

Foxp3阐明免疫稳态维持机制

基本信息

批准号：
17047049
负责人：
堀昌平
金额：
$ 6.14万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

平成18年度は、(1)免疫恒常性維持における制御性T細胞の生理的意義、(2)制御性T細胞による免疫抑制メカニズムにつき研究を進めた。(1)に関しては、Foxp3変異マウスに発症する致死的自己免疫疾患と免疫恒常性の破綻が、かつてより提唱されている胸腺環境側の異常によるのではなく、制御性T細胞の欠損により発症することを明らかにした。そして、末梢における制御性T細胞の数を厳密に保つ恒常性維持機構の存在を証明した(論文投稿中)。(2)に関しては、ヒト自己免疫疾患PEX患者において見つかっているFoxp3遺伝子変異の制御性T細胞の発生・分化と機能に与える影響の解析を進め、IPEX変異体導入T細胞の機能を生体内において疾患モデルを用いて検討した。その結果、解析したIPEX変異のうちあるものは制御性T細胞の発生・分化および機能の両方に障害を引き起こすのに対し、ある変異は制御性T細胞の免疫抑制機能にのみ選択的に障害を与えることが判明した。以上の結果から、制御性T細胞の分化あるいは機能異常がIPEXの原因であることが示された。さらに、網羅的遺伝子発現解析から、制御性T細胞の抑制機能に選択的に障害を与える変異によりFoxp3の多数の標的遺伝子のうち少数の遺伝子のみの発現が障害されることが明らかにされ、これらIPEX変異感受性標的遺伝子が免疫抑制機能に関与することが示唆された。発現解析の結果、抑制を担う遺伝子として候補を3個の遺伝子に絞り込み、機能解析を開始した。候補遺伝子のうちの一つについてT細胞特異的トランスジェニックマウスを作製してFoxp3変異マウスと交配させたところ、Foxp3変異マウスにみられる免疫恒常性の破綻を部分的に是正したことから、この遺伝子が制御性T細胞の抑制機能を担う実働分子である可能性が示唆された。

2006年，对（1）调节性T细胞在维持免疫稳态方面的生理意义进行了研究，以及（2）调节性T细胞免疫抑制的机理。关于（1），我们揭示了Foxp3突变小鼠中发生的致命自身免疫性疾病和免疫稳态的分解是由调节性T细胞中的缺陷引起的，而不是由于胸腺环境中先前提出的异常。我们还证明了存在稳态维持机制，该机制严格地维持了外围区域中调节性T细胞的数量（在发布中）。关于（2），我们研究了在人类自身免疫性疾病PEX患者中发现的FOXP3基因突变对调节T细胞的发育，分化和功能的影响，并检查了使用Vivo中疾病模型引入IPEX突变体引入的T细胞的功能。结果表明，某些IPEX突变分析了调节T细胞的发育，分化和功能的损害，而某些突变仅选择性地损害了调节性T细胞的免疫抑制功能。以上结果表明调节T细胞的分化或功能障碍是IPEX的原因。此外，全面的基因表达分析表明，选择性损害调节T细胞抑制功能的突变仅会损害FOXP3众多靶基因中少数基因的表达，这表明这些IPEX突变敏感靶基因涉及免疫抑制功能。作为表达分析的结果，我们将候选基因缩小为三个基因作为抑制基因，并开始了功能分析。当为一种候选基因制备T细胞特异性的转基因小鼠并与Foxp3突变小鼠交配时，在Foxp3突变小鼠中观察到的免疫稳态失败被部分纠正，这表明该基因可能是一种活性分子，可在调节性T细胞中起抑制功能。