高分子薬の有効化に寄与する癌微小環境改善薬の開発

本研究では、癌の微小環境の改善を目指し、腫瘍側の治療抵抗因子である固形癌の間質バリアをbreakする方策を開発して、抗体医薬などの高分子製剤のもつ本来の効能を最大限に引き出すことを目的とした。2021年度には、sCA単独の静注により、腫瘍間質液圧の低下や高分子化合物の腫瘍移行性が増大することが明らかとなっている。またIntegrin β1 (ITGB1)のsiRNAを搭載したsCAの静注により、ICG等の蛍光物質の腫瘍集積性の増加が観察された。2022年度は以下の実験を行った。① 更に5種類のITGB1に対するsiRNAを設計し、従来よりも効率よくITGB1の発現抑制を引き起こすしsiRNA配列を決定した。② sCAの濃度を振って従来の標準投与量の1/8量~1倍量のsCAを静注した担癌マウスでICGの集積の程度を解析したところ、1倍量のsCAでのみ効率よくICGが腫瘍に集積した。sCA 1倍量に含まれるカルシウム(Ca)量の4.5倍のCaの投与でマウスに毒性が生じたが、sCA量を4.5倍投与しても何ら異常はみられなかった。③ マグネシウム(Mg)は迅速にインテグリンの分子構造や機能を変化させることが知られている。細胞外基質Type IVコラーゲンをコートしたシャーレで大腸癌細胞を培養し、CaとMg濃度を振って癌細胞の接着性を評価したところ、Mg添加によって接着性の増加が認められた。このことからsCAを注射後Mgを時間差で追加投与すれば腫瘍に集積した物質の滞留時間を延長することができるのではないかという仮説を立てた。④ sCAが腫瘍間質液圧の低下や高分子化合物の腫瘍への集積を引き起こす分子基盤を明らかにすべく、sCA静注後の担癌マウスから腫瘍を経時的に取り出し、RNAシーケンスに提出した。

本研究では、癌の微小環境の改善を目指し、腫瘍側の治療抵抗因子である固形癌の間質バリアをbreakする方策を開発して、抗体医薬などの高分子製剤のもつ本来の効能を最大限に引き出すことを目的とした。2021年度には、sCA単独の静注により、腫瘍間質液圧の低下や高分子化合物の腫瘍移行性が増大することが明らかとなっている。またIntegrin β1 (ITGB1)のsiRNAを搭載したsCAの静注により、ICG等の蛍光物質の腫瘍集積性の増加が観察された。2022年度は以下の実験を行った。① 更に5種類のITGB1に対するsiRNAを設計し、従来よりも効率よくITGB1の発現抑制を引き起こすしsiRNA配列を決定した。② sCAの濃度を振って従来の標準投与量の1/8量~1倍量のsCAを静注した担癌マウスでICGの集積の程度を解析したところ、1倍量のsCAでのみ効率よくICGが腫瘍に集積した。sCA 1倍量に含まれるカルシウム(Ca)量の4.5倍のCaの投与でマウスに毒性が生じたが、sCA量を4.5倍投与しても何ら異常はみられなかった。③ マグネシウム(Mg)は迅速にインテグリンの分子構造や機能を変化させることが知られている。細胞外基質Type IVコラーゲンをコートしたシャーレで大腸癌細胞を培養し、CaとMg濃度を振って癌細胞の接着性を評価したところ、Mg添加によって接着性の増加が認められた。このことからsCAを注射後Mgを時間差で追加投与すれば腫瘍に集積した物質の滞留時間を延長することができるのではないかという仮説を立てた。④ sCAが腫瘍間質液圧の低下や高分子化合物の腫瘍への集積を引き起こす分子基盤を明らかにすべく、sCA静注後の担癌マウスから腫瘍を経時的に取り出し、RNAシーケンスに提出した。