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Development and therapeutic application of short mRNA therapeutics based on mRNA engineering

基于mRNA工程的短mRNA疗法的开发和治疗应用

基本信息

批准号：
21H04962
负责人：
内田智士
金额：
$ 26.79万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University (2022-2023)Kyoto Prefectural University of Medicine (2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-05 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H04962/
关键词：
mRNA医薬中分子医薬 mRNA工学 RNA工学ワクチン薬物送達システム

项目摘要

COVID-19に対するmRNAワクチンの成功を受け、mRNAワクチン、医薬品の開発が盛んである。一方で、現在用いられているmRNAには、長鎖の2本鎖RNAや未キャップRNAといった副生成物が多量に混入しており、自然免疫応答を惹起し、翻訳過程を阻害するといった問題を引き起こしている。さらに、長鎖のmRNAを分解酵素から保護するためには、カチオン性輸送担体が必要となるが、輸送担体は組織傷害、毒性の原因となる。これらの課題に対して、まず、mRNAを短鎖化し、完全化学合成を実現した。化学合成したmRNAは、従来法で調製したmRNAと比べ、培養細胞中で最大で5倍以上のタンパク質発現活性を示した。更に、皮膚がんの腫瘍関連抗原のがんエピトープを発現する短鎖mRNAを調製し、がんワクチンへ展開した。送達担体を用いることなく、組織透過性を向上させるための特殊な装置を用いて、皮内へmRNAを送達することで、優れた抗腫瘍効果を得ることに成功した。また、並行して、mRNA自体の機能向上も試みることで、輸送担体を用いないmRNA送達技術の構築も行っている。ここでは、独自に開発した相補鎖RNAを用いたmRNAの修飾を行った。この方法では、相補鎖長を17塩基にすることで、mRNAの翻訳活性を損なうことなく、mRNAに様々な機能性修飾を行うことができる。本研究では、この方法を応用し、mRNAを新たな方法で構造化することで、酵素分解耐性を向上することに成功した。その他に、mRNAに様々な親水性ポリマーを結合させた際の効果に関して、有望な知見を得ている。

COVID-19 is responsible for the success of mRNA treatment, mRNA treatment, and medical products. On the one hand, it is necessary to use the by-products of mRNA drugs in RNA, the by-products of RNA drugs, the natural immune response, and the problems of prevention and treatment in the process. The enzyme decomposing enzymes of long-term and long-term mRNA are important to protect the essential components of carrier, tissue damage and cause of toxicity. In this paper, we discuss the problem of short-cut mRNA, complete chemical synthesis and chemical synthesis. In the chemical synthesis, the activity of mRNA, mRNA, and the maximum of the cell was 5 times higher than that of the culture cell. Make sure that the mRNA is short, and that the antigen is not open. The delivery equipment is used in the laboratory, the tissue is used in the tissue, the special equipment is used, the mRNA is delivered in the skin, and the anti-drug results are successful. The transmission, parallel operation, and mRNA autologous machines can be used to deliver the equipment to the carrier, and the carrier can be delivered to the carrier by using the mRNA technology. Do this by yourself, and use the same mRNA to repair the RNA. The method is accurate, the relative length is 17 years, the mRNA is active, the mRNA is functional, and the operation is accurate. In this study, the methods used in this study, the new methods of mRNA, and the tolerance of enzyme decomposition were constructed successfully. In combination with other information and mRNA information, it is expected that you will get a better result.