カルシウム動態が腫瘍原性に及ぼす影響の解明と新規治療法開発

阐明钙动力学对致瘤性的影响并开发新的治疗方法

• 批准号: 21J12981
• 负责人: 田村 萌
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-28 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J12981/
• 关键词: AML; カルシウム動態; SOCE; 腫瘍抑制遺伝子

本研究では、骨髄系腫瘍細胞を用いたin vivo CRISPR libraryスクリーニングにより、カルシウムポンプであるSercaをコードするAtp2a2をがん抑制遺伝子として同定した。Atp2a2を欠失した骨髄系腫瘍細胞は、in vivoでは増殖が促進されるのに対し、in vitroでは逆に増殖が抑制された。このことより、骨髄系腫瘍細胞においてAtp2a2が実際に生体内でがん抑制遺伝子として働いていることを明らかにした。また、Atp2a2欠失骨髄系腫瘍細胞は、生体内で薬剤抵抗性を示すことを示した。さらに、Atp2a2欠失骨髄系腫瘍細胞が生体内特異的に増殖優位性を獲得する機序の１つとして、MHC class1の発現低下により、T細胞からの攻撃が減少することが示唆された。ATP2A2は、細胞質から小胞体へのCa2+の取り込みを担うSERCAをコードする遺伝子で、細胞内Ca2+濃度調節に寄与している。本研究では、骨髄系腫瘍細胞において、Atp2a2欠失により小胞体内Ca2+濃度の低下、細胞質内Ca2+濃度の上昇、およびSOCEの活性化などカルシウムシグナルに異常が生じることを明らかにした。これらの結果より、ATP2A2が欠失している腫瘍および発現が低下している腫瘍、SERCAの機能が低下している腫瘍においてSERCA活性化薬が有効な治療薬になり得ることが期待される。また、様々な腫瘍細胞において、SOCEを担うSTIMとORAIが過剰に発現していることや、STIM1およびORAI1のノックダウンおよび薬剤によるSOCEの阻害によって、様々な腫瘍でがん細胞の増殖や転移を抑制することが報告されている。これらのことより、Atp2a2欠失による腫瘍促進効果には、SOCEの活性化も関与している可能性が高く、腫瘍細胞における異常なSOCEの活性化も有力な治療標的になりうる。

This study で は, bone marrow cell swollen sores を with い た in vivo CRISPR library ス ク リ ー ニ ン グ に よ り, カ ル シ ウ ム ポ ン プ で あ る Serca を コ ー ド す る Atp2a2 を が ん inhibit heritage 伝 son と し て with fixed し た. Atp2a2 を owe lost し た bone marrow cells swollen sores は, the in vivo で は raised colonization が promote さ れ る の に し polices, the in vitro で は inverse に raised colonization が inhibit さ れ た. こ の こ と よ り, bone marrow cell swollen sores に お い て Atp2a2 が be interstate に born in vivo で が ん inhibit heritage 伝 son と し て 働 い て い る こ と を Ming ら か に し た. Youdaoplaceholder0, ATp2a2-deficient bone marrow abscess cells, in vivo で drug resistance を shows す とを とを shows た た. さ ら に, Atp2a2 owe loss of bone marrow cell swollen sores が born in specific に raised colonization primacy を get す る machine の 1 つ と し て, MHC class1 の 発 now low に よ り, T cell か ら の tapping shock が reduce す る こ と が in stopping さ れ た. ATP2A2 は, cytoplasmic か ら small cell body へ の Ca2 + の take り 込 み を bear う SERCA を コ ー ド す る heritage 伝 で, intracellular Ca2 + concentration regulation に send し て い る. This study で は, bone marrow cell swollen sores に お い て, loss Atp2a2 owe に よ り vesicular body の Ca2 + concentration is low, the cytoplasm Ca2 + concentration の rise, お よ び SOCE の activeness な ど カ ル シ ウ ム シ グ ナ ル に abnormal が raw じ る こ と を Ming ら か に し た. こ れ ら の results よ り, ATP2A2 が owe lost し て い る swollen sores お よ び 発 now low が し て い る swollen sores, SERCA の low function が し て い る swollen sores に お い て SERCA activeness 薬 が have sharper な treatment 薬 に な り have る こ と が expect さ れ る. ま た, others 々 な swollen sores cells に お い て, SOCE を bear う STIM と ORAI が before turning に 発 now し て い る こ と や, STIM1 お よ び ORAI1 の ノ ッ ク ダ ウ ン お よ び 薬 tonic に よ る SOCE の resistance against に よ っ て, others 々 な swollen sores で が ん cells の raised colonization や planning move を inhibit す る こ と が report さ れ て い る. こ れ ら の こ と よ り, loss Atp2a2 owe に よ る swollen sores promote unseen fruit に は, SOCE の activeness も masato and し て い likely が る く, swollen sores cell に お け る abnormal な SOCE の activeness も powerful な therapeutic target に な り う る.