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Enzymatic reaction molecular dynamics simulations for covalent inhibitors of SARS-CoV-2 main protease

SARS-CoV-2主要蛋白酶共价抑制剂的酶反应分子动力学模拟

基本信息

批准号：
21K04993
负责人：
小野純一
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Waseda University (2022)Kyoto University (2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究課題では，新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の原因ウイルスSARS-CoV-2の増殖に関与する酵素メインプロテアーゼ（Mpro）を対象とし，その酵素活性を共有結合形成によって阻害する共有結合阻害剤の開発に繋がる知見獲得を目指し，大規模量子分子動力学（MD）計算および自由エネルギー解析を軸とした理論解析を実施している．令和4年度には，従来のin silico創薬で用いられるドッキングと大規模量子MD計算とを組み合わせることで，結合親和性と反応性を計算機上で評価するハイブリッド型in silico創薬を行った．具体的には，Mproと天然基質モデルに対する大規模量子MD計算によって得られた構造群を受容体として，医薬品ライブラリ（300万化合物）を対象とした仮想スクリーニングおよびアンサンブルドッキングを実施した．その結果，現時点で承認済の経口抗ウイルス薬2種（ファイザーのnirmatrelvirおよび塩野義製薬のensitrelvir）よりも高い結合親和性を有する候補化合物27種を特定した．機械学習による薬理活性（ADME）の予測を行った結果，最も結合親和性が高かった化合物（Comp. 1）は，承認済の経口抗ウイルス薬2種と同程度の薬理活性を有することが示唆された．MproとComp. 1の複合体に対して大規模量子MD計算を実行したところ，①Mproの活性部位内でのCys145からHis41へのプロトン移動，②水分子を介したHis41からComp. 1へのプロトン移動，③MproとComp. 1との間での共有結合形成が確認された．自由エネルギー解析を行った結果，③の共有結合形成過程が律速であり，その自由エネルギー障壁は約13 kcal/molであった．以上より，本研究によって見出されたComp. 1はMproの共有結合阻害剤として見込みが高いと期待される．

This project aims to obtain insights into the causes of novel SARS infection (COVID-19), the role of SARS-CoV-2 in the propagation and development of enzyme inhibitors (Mpro), the activities of these enzymes, the development of common binding inhibitors, and the theoretical analysis of large-scale quantum molecular dynamics (MD) calculations and free radical analysis. In 2010 and 2011, the company launched a new research project on the development of a new type of computer. In particular, Mpro and natural substrates have been used to calculate large-scale quantum MD calculations. The structure group has been found to be a receptor. Medical products have been used to detect (3 million compounds). The results showed that there were 27 candidate compounds with high binding affinities, and there were 2 nirmatrelvir compounds and 27 candidate compounds with high binding affinities. As a result of the predicted activity of ADME, the compound with the highest binding affinity (Comp. 1) was recognized as having the same degree of biological activity as the two anti-ADME compounds. 1. The complex of Mpro is related to the large-scale quantum MD calculation. 1. The Cys145 and His41 molecules move in the active site of Mpro. 2. The water molecule mediates His41 and Comp. 1. Mpro and Comp. 1. The formation of a common bond between the two is confirmed. The results of the analysis of the free The above mentioned, this study is aimed at finding out the origin of the compound. 1. Mpro's common combination resistance is high in expectation.

项目成果

期刊论文数量（11）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

量子分子動力学法によるSARS-CoV-2メインプロテアーゼ阻害薬の反応機構の解明

利用量子分子动力学方法阐明SARS-CoV-2主要蛋白酶抑制剂的反应机制

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Zheng Yuhua;Okumura Mitsutaka;Hua Xiaoyue;Sonoura Ayaka;Su Huijuan;Nobutou Hiroki;Sun Xun;Sun Libo;Xiao Fengshou;Qi Caixia;小野純一，小清水初花，福西快文，中井浩巳
通讯作者：
小野純一，小清水初花，福西快文，中井浩巳

分割統治型密度汎関数強束縛メタダイナミクスによるSARS-CoV-2メインプロテアーゼの切断反応機構の解明

利用分而治之密度功能紧密结合元动力学阐明 SARS-CoV-2 主要蛋白酶的裂解反应机制

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ryo Fujisawa;Mikito Fujinami;Junji Seino;Yasuhiro Ikabata;Hiromi Nakai;小清水初花，小野純一，福西快文，中井浩巳
通讯作者：
小清水初花，小野純一，福西快文，中井浩巳

SARS-CoV-2メインプロテアーゼのプロトン化状態に関する量子分子動力学シミュレーション

SARS-CoV-2主要蛋白酶质子化状态的量子分子动力学模拟

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Huang Qi-An;Haruta Asahi;Kumamoto Yuhya;Murayama Haruno;Yamamoto Eiji;Honma Tetsuo;Okumura Mitsutaka;Nobutou Hiroki;Tokunaga Makoto;小野純一，中井浩巳
通讯作者：
小野純一，中井浩巳

大規模量子メタダイナミクス法によるSARS-CoV-2メインプロテアーゼの酵素反応機構の解明

利用大规模量子元动力学方法阐明SARS-CoV-2主要蛋白酶的酶反应机制