Enzymatic reaction molecular dynamics simulations for covalent inhibitors of SARS-CoV-2 main protease

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本研究課題では，新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の原因ウイルスSARS-CoV-2の増殖に関与する酵素メインプロテアーゼ（Mpro）を対象とし，その酵素活性を共有結合形成によって阻害する共有結合阻害剤の開発に繋がる知見獲得を目指し，大規模量子分子動力学（MD）計算および自由エネルギー解析を軸とした理論解析を実施している．令和4年度には，従来のin silico創薬で用いられるドッキングと大規模量子MD計算とを組み合わせることで，結合親和性と反応性を計算機上で評価するハイブリッド型in silico創薬を行った．具体的には，Mproと天然基質モデルに対する大規模量子MD計算によって得られた構造群を受容体として，医薬品ライブラリ（300万化合物）を対象とした仮想スクリーニングおよびアンサンブルドッキングを実施した．その結果，現時点で承認済の経口抗ウイルス薬2種（ファイザーのnirmatrelvirおよび塩野義製薬のensitrelvir）よりも高い結合親和性を有する候補化合物27種を特定した．機械学習による薬理活性（ADME）の予測を行った結果，最も結合親和性が高かった化合物（Comp. 1）は，承認済の経口抗ウイルス薬2種と同程度の薬理活性を有することが示唆された．MproとComp. 1の複合体に対して大規模量子MD計算を実行したところ，①Mproの活性部位内でのCys145からHis41へのプロトン移動，②水分子を介したHis41からComp. 1へのプロトン移動，③MproとComp. 1との間での共有結合形成が確認された．自由エネルギー解析を行った結果，③の共有結合形成過程が律速であり，その自由エネルギー障壁は約13 kcal/molであった．以上より，本研究によって見出されたComp. 1はMproの共有結合阻害剤として見込みが高いと期待される．