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感染細胞を模倣した細胞外小胞により細胞性免疫を惹起する抗腫瘍免疫治療の新戦略

一种抗肿瘤免疫治疗的新策略，利用模仿感染细胞的细胞外囊泡诱导细胞免疫

基本信息

批准号：
21K05279
负责人：
伊藤智子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Osaka Metropolitan University (2022)Osaka Prefecture University (2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K05279/
关键词：
抗腫瘍免疫治療細胞外小胞結核菌抗原

项目摘要

本研究の目的は抗原性の弱い腫瘍に対しても効果的に抗腫瘍細胞性免疫を惹起させる「微生物抗原」提示細胞外小胞製剤を創製することにある。腫瘍関連抗原は一般に免疫原性が低く、抗腫瘍免疫が誘導されにくい。我々は、抗原性の高い結核菌抗原、ESAT-6の遺伝子を腫瘍細胞に導入し、疑似感染状態を形成させて抗腫瘍細胞性免疫を効率よく誘起する新しい免疫治療システムを開拓し、その効果を報告してきた。その治癒機構として「遺伝子導入した腫瘍細胞がESAT-6抗原を含んだ細胞外小胞（ESAT-EV）を分泌し、これを捕食した樹状細胞(DC)が「外来危険信号」と認識して成熟し、抗腫瘍免疫を誘導する」という機構を提唱した。これを立証するために、培養細胞から調製・単離したESAT-EVを培養DCに加えたところ、有意な成熟が観察された。さらにDCとマクロファージ(Mφ)の共存系ではその効率が高まることを見出した。ESAT-EVの刺激でMφがサイトカインを分泌し、DCをさらに効率よく活性化したと考えられる。より高い抗腫瘍免疫応答を得るためには自然免疫系を同時に活性化することが有効であると考えた。そこで、ウイルス感染細胞由来の細胞外小胞による自然免疫活性化を試みた。アデノウィルス(Ad)を感染させた培養細胞が分泌した細胞外小胞を回収し、マウス腹腔Mφに添加したところ高いIFN-αの分泌が観察された。活きたウイルスを使用しない方法として、増殖因子を欠損させたAdの遺伝子をコードしたプラスミドを培養細胞に導入して同様の実験を行ったところ、同じく高いIFN-αの分泌が認められた。さらにESAT-6遺伝子とAd遺伝子の相乗効果を確認するために、それぞれのDNA複合体を担癌マウスに投与したところ顕著に高い腫瘍の退縮が観察され、細胞性免疫と自然免疫系を同時に活性化することで抗腫瘍効果をより効果的に高められる可能性が示唆された。

The aim of this study was to elicit anti-tumor cellular immunity against anti-tumor antigens and to prompt the creation of extracellular microcellular agents. Tumor-associated antigens are generally low in immunogenicity and anti-tumor immune induction. We report on the introduction of antigenically high levels of TB antigen and ESAT-6 gene into tumor cells, the development of suspected infection conditions, the induction of anti-tumor cellular immunity, and the development of new immunotherapy systems. The mechanism for treatment includes: introduction of ESAT-6 antigen into tumor cells; secretion of ESAT-6 antigen into extracellular vesicles; recognition of foreign risk signals in predator dendritic cells (DC); induction of anti-tumor immunity; and promotion of ESAT-6 antigen in tumor cells. ESAT-EV is a kind of DC culture system. The blue shift system of DC and Mφ is very high. ESAT-EV stimulates the secretion of Mφ and DC, and the activation of M φ and DC. The immune system is activated simultaneously. In addition, we are trying to activate natural immunity caused by extracellular cells derived from infected cells. The secretion of IFN-α by cultured cells was observed in vitro. The method used to introduce IFN-α into cultured cells is described as follows: ESAT-6 gene and Ad gene have been confirmed to be involved in cancer prevention and treatment, cellular immunity and natural immune system have been activated simultaneously, and anti-tumor effect has been identified.