感染細胞を模倣した細胞外小胞により細胞性免疫を惹起する抗腫瘍免疫治療の新戦略

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本研究の目的は抗原性の弱い腫瘍に対しても効果的に抗腫瘍細胞性免疫を惹起させる「微生物抗原」提示細胞外小胞製剤を創製することにある。腫瘍関連抗原は一般に免疫原性が低く、抗腫瘍免疫が誘導されにくい。我々は、抗原性の高い結核菌抗原、ESAT-6の遺伝子を腫瘍細胞に導入し、疑似感染状態を形成させて抗腫瘍細胞性免疫を効率よく誘起する新しい免疫治療システムを開拓し、その効果を報告してきた。その治癒機構として「遺伝子導入した腫瘍細胞がESAT-6抗原を含んだ細胞外小胞（ESAT-EV）を分泌し、これを捕食した樹状細胞(DC)が「外来危険信号」と認識して成熟し、抗腫瘍免疫を誘導する」という機構を提唱した。これを立証するために、培養細胞から調製・単離したESAT-EVを培養DCに加えたところ、有意な成熟が観察された。さらにDCとマクロファージ(Mφ)の共存系ではその効率が高まることを見出した。ESAT-EVの刺激でMφがサイトカインを分泌し、DCをさらに効率よく活性化したと考えられる。より高い抗腫瘍免疫応答を得るためには自然免疫系を同時に活性化することが有効であると考えた。そこで、ウイルス感染細胞由来の細胞外小胞による自然免疫活性化を試みた。アデノウィルス(Ad)を感染させた培養細胞が分泌した細胞外小胞を回収し、マウス腹腔Mφに添加したところ高いIFN-αの分泌が観察された。活きたウイルスを使用しない方法として、増殖因子を欠損させたAdの遺伝子をコードしたプラスミドを培養細胞に導入して同様の実験を行ったところ、同じく高いIFN-αの分泌が認められた。さらにESAT-6遺伝子とAd遺伝子の相乗効果を確認するために、それぞれのDNA複合体を担癌マウスに投与したところ顕著に高い腫瘍の退縮が観察され、細胞性免疫と自然免疫系を同時に活性化することで抗腫瘍効果をより効果的に高められる可能性が示唆された。