海洋生物由来新規キヌレニン産生阻害剤のがん免疫寛容抑制剤としての展開

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本課題では、沖縄県石垣市に生息する海洋シアノバクテリアOkeania sp.のメタノール抽出物から単離した新規キヌレニン産生阻害剤KNP-1の機能解明、応用展開を目指して全合成を検討した。KNP-1の逆合成解析を実施し、立体障害の小さい箇所で結合切断し、KNP-1を3つのフラグメント (A, B, C)に分割し、それぞれのフラグメントの合成に着手した。このうちジペプチドであるフラグメントAおよびトリペプチドであるフラグメントCは、それぞれ市販のL-N-MeAlaおよびN-Boc-Pheより各アミノ酸の縮合により合成した。また、フラグメントBについても共同研究先である国立医薬品食品衛生研究所のご協力のもと、鍵構造である3-amino-2-methyl-7-octynoic acid（amoya）を不斉合成した後に合成を達成した。一方、A431細胞におけるキヌレニン産生とRORγt活性の相関を解析することを目的とし、RORγtに結合することで活性を抑制するインバースアゴニストであるTMP920およびXY018を用い、キヌレニン産生に与える影響を評価した。TMP920およびXY018でA431細胞をそれぞれ処理することにより、IFN-γ刺激時のキヌレニン産生量の増加が観測された。前年度のRORγtアゴニストがキヌレニン産生阻害活性を示した結果を踏まえると、RORγtの活性化はキヌレニン産生機構を負に、RORγt の抑制はキヌレニン産生機構を正に制御することが示唆された。以上の結果より、RORγtとキヌレニン産生のシグナル伝達経路の新規クロストークの存在を強く示唆する結果が得られた。本結果は、今後、KNP-1の作用機序を解明するための重要な情報となることが期待される。