权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

海洋生物由来新規キヌレニン産生阻害剤のがん免疫寛容抑制剤としての展開

开发源自海洋生物的新型犬尿氨酸产生抑制剂作为癌症免疫耐受抑制剂

基本信息

批准号：
21K05295
负责人：
大野修
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kogakuin University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本課題では、沖縄県石垣市に生息する海洋シアノバクテリアOkeania sp.のメタノール抽出物から単離した新規キヌレニン産生阻害剤KNP-1の機能解明、応用展開を目指して全合成を検討した。KNP-1の逆合成解析を実施し、立体障害の小さい箇所で結合切断し、KNP-1を3つのフラグメント (A, B, C)に分割し、それぞれのフラグメントの合成に着手した。このうちジペプチドであるフラグメントAおよびトリペプチドであるフラグメントCは、それぞれ市販のL-N-MeAlaおよびN-Boc-Pheより各アミノ酸の縮合により合成した。また、フラグメントBについても共同研究先である国立医薬品食品衛生研究所のご協力のもと、鍵構造である3-amino-2-methyl-7-octynoic acid（amoya）を不斉合成した後に合成を達成した。一方、A431細胞におけるキヌレニン産生とRORγt活性の相関を解析することを目的とし、RORγtに結合することで活性を抑制するインバースアゴニストであるTMP920およびXY018を用い、キヌレニン産生に与える影響を評価した。TMP920およびXY018でA431細胞をそれぞれ処理することにより、IFN-γ刺激時のキヌレニン産生量の増加が観測された。前年度のRORγtアゴニストがキヌレニン産生阻害活性を示した結果を踏まえると、RORγtの活性化はキヌレニン産生機構を負に、RORγt の抑制はキヌレニン産生機構を正に制御することが示唆された。以上の結果より、RORγtとキヌレニン産生のシグナル伝達経路の新規クロストークの存在を強く示唆する結果が得られた。本結果は、今後、KNP-1の作用機序を解明するための重要な情報となることが期待される。

This project aims to investigate the functional interpretation and application development of the new generation inhibitor KNP-1 in the marine environment of Ishigaki City. KNP-1 inverse synthesis analysis is carried out, three dimensional barriers are separated, KNP-1 is divided into three groups (A, B, C), and the synthesis of KNP-1 is started. A, B, C, C, D, E, E, F, E, F, F, Joint research was carried out at the National Institute of Medicine and Food Hygiene, and the structure of 3-amino-2-methyl-7-octynoic acid (amoya) was synthesized. Analysis of the correlation between RORγt activity and TMP production in A431 cells; evaluation of the effect of RORγt activity on TMP production and TMP production in A431 cells. TMP920 and XY018 A431 cells were treated with IFN-γ and the amount of IFN-γ produced increased. The RORγt activation mechanism in the previous year was negative, and the ROR γt inhibition mechanism was positive. The above results show that the RORγt and the presence of the new route are strong. The results provide important information for understanding the mechanism of KNP-1 in the future.