キヌレニン／キヌレン酸を標的とした多発性嚢胞腎症における新規治療薬の開発

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多発性嚢胞腎症（PKD）は高頻度に発症する遺伝病の腎疾患の1つであり、腎臓に多数の嚢胞ができる。バソプレシン受容体の拮抗薬であるトルバプタンがPKDの治療薬として承認されているが、この薬は多尿という副作用がある。そのため、別の経路を標的としたPKD治療薬の開発が望まれている。申請者らは、PKDモデル動物であるPCKラットの腎臓において、トリプトファン代謝産物であるキヌレニン、キヌレン酸が有意に増加すること、それらをリガンドとするarylhydrocarbon receptorが活性型になっていることを知見として得た。そこで、この経路を調べるためにPKDの責任遺伝子とトリプトファンからキヌレニンの代謝に関係する酵素であるIdo1、Ido2のダブルノックアウトマウス、PKDの責任遺伝子とキヌレニンからキヌレン酸の代謝に関係する酵素であるKat2のダブルノックアウトマウス作成を計画していた。近年、Pkd1 RC/RCマウスが開発され、このマウスの腎臓にてIdo1の発現量が増加していること、Ido1のノックアウトおよびIdo1阻害薬の投与によりPKDの病態が抑制されることが報告された。このマウスは、PCKラット同じくキヌレニン、キヌレン酸が増加していた。そこで、当初はPkd1ノックアウトマウスを使用する予定であったが、予定を変更しPkd1 RC/RCマウスを使用することとした。本年度は、CRISPR-Cas9を用いてPkd1 RC/RCマウスを作成した。現在は、作成したPkd1 RC/RCの維持・繁殖を行い、規模を大きくしている。このマウスとKat2のダブルミュータントマウスを作成し、病態などを解析していく予定である。