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キヌレニン／キヌレン酸を標的とした多発性嚢胞腎症における新規治療薬の開発

开发针对犬尿氨酸/犬尿酸的多囊肾病新治疗剂

基本信息

批准号：
22K08345
负责人：
釘田雅則
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Fujita Health University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08345/
关键词：
多発性嚢胞腎症キヌレニンキヌレン酸芳香族炭化水素受容体

项目摘要

多発性嚢胞腎症（PKD）は高頻度に発症する遺伝病の腎疾患の1つであり、腎臓に多数の嚢胞ができる。バソプレシン受容体の拮抗薬であるトルバプタンがPKDの治療薬として承認されているが、この薬は多尿という副作用がある。そのため、別の経路を標的としたPKD治療薬の開発が望まれている。申請者らは、PKDモデル動物であるPCKラットの腎臓において、トリプトファン代謝産物であるキヌレニン、キヌレン酸が有意に増加すること、それらをリガンドとするarylhydrocarbon receptorが活性型になっていることを知見として得た。そこで、この経路を調べるためにPKDの責任遺伝子とトリプトファンからキヌレニンの代謝に関係する酵素であるIdo1、Ido2のダブルノックアウトマウス、PKDの責任遺伝子とキヌレニンからキヌレン酸の代謝に関係する酵素であるKat2のダブルノックアウトマウス作成を計画していた。近年、Pkd1 RC/RCマウスが開発され、このマウスの腎臓にてIdo1の発現量が増加していること、Ido1のノックアウトおよびIdo1阻害薬の投与によりPKDの病態が抑制されることが報告された。このマウスは、PCKラット同じくキヌレニン、キヌレン酸が増加していた。そこで、当初はPkd1ノックアウトマウスを使用する予定であったが、予定を変更しPkd1 RC/RCマウスを使用することとした。本年度は、CRISPR-Cas9を用いてPkd1 RC/RCマウスを作成した。現在は、作成したPkd1 RC/RCの維持・繁殖を行い、規模を大きくしている。このマウスとKat2のダブルミュータントマウスを作成し、病態などを解析していく予定である。

Polycystic kidney disease (PKD) has a high incidence of kidney disease, and most kidney diseases occur. The antagonist of PKD receptor may cause side effects of PKD. The development of PKD therapy is expected to be successful in the future. The applicant is aware that the PCK receptor in the kidney of the PKD animal is intentionally increased and that the arylhydrocarbon receptor in the kidney of the PKD animal is increased. The enzyme responsible for the metabolism of PKD is Ido1, Ido2, and the enzyme responsible for the metabolism of PKD is Kat2. In recent years, the development of Pkd1 RC/RC has been reported, and the occurrence of Ido1 has been increasing. This is the first time that I've seen you. Pkd1 RC/RC This year, CRISPR-Cas9 was created using Pkd1 RC/RC. Pkd1 RC/RC is maintained and propagated on a large scale. Kat2's