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アンチセンス核酸－核酸分解酵素複合体を内包したANCsomeの開発と利用

含有反义核酸-核酸分解酶复合物的ANCsome的开发和利用

基本信息

批准号：
21K05307
负责人：
小堀哲生
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kyoto Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K05307/
关键词：
架橋性核酸ジアジリン RNaseH 核酸医薬エクソソーム

项目摘要

正常細胞とがん細胞の“分子レベルの違い”を利用して効果を発揮する医薬品として、生体分子を基本骨格にもつ分子標的薬が開発されている。そのなかでも核酸を基本骨格にもつアンチセンス核酸(ASO)は、①化学合成可能であるため大量供給と製品の質の確保が容易である、②塩基配列を選定するだけで論理的に薬剤デザインが可能である、③セントラルドグマ中の翻訳過程を停止できるため、あらゆる疾患原因タンパクの生成を選択的に制御可能である、という３つの大きな特徴を持つことから、分子標的薬の有望株として日米欧の製薬会社やベンチャー企業から高い注目を集めている。しかしながら、ASOは細胞膜透過性がほとんどないため、「細胞内取り込み効率が極めて悪い」という問題と、「標的mRNAの切断に核酸分解酵素(RNaseH)の活性を必要とするため、RNaseH低発現細胞中ではほとんど活性を示さない」という2つの問題を抱えている。そこで我々は、どのような細胞においても効率的にmRNA－RNaseH－ASO三元複合体を形成させるために、共有結合で架橋されたASO-RNaseH複合体の作製ならびに、作製した複合体の活性評価を実施した。昨年度は、以下に示す2項目について検討した。①光反応部位と糖環とをつなぐリンカー長を変化させた誘導体を開発することにより、2’位に導入された光反応部位の自由度が架橋反応に与える影響を評価した。②光反応部位が5’位に導入された架橋性核酸の開発、ならびに分子夾雑系において、核酸結合性タンパク質と光架橋生核酸との反応効率を評価した。

The development of molecular targets for the use of normal cells and cells as a basis for the development of medical products and biological molecules The basic structure of nucleic acid (ASO) is: (1) chemical synthesis is possible;(2) selection of base sequence is possible;(3) the transformation process is stopped;(4) the cause of disease is selected;(5) the quality of product is ensured;(6) the quality of product is ensured;(7) the quality of product is ensured;(8) the quality of product is ensured;(9) the quality of product is ensured;(9) the quality of product is ensured;(10) the quality of product is ensured;(11) the quality of product is ensured;(12) the quality of product is ensured;(13) the quality of product is ensured; and (14) the quality of product is ensured. 3. The characteristics of a large number of companies are held in high regard, and molecular targets are expected to be produced in Japan and Europe. ASO Cell Membrane Permeability: "Intracellular Extraction Efficiency: Extreme":"Target mRNA Cleavage: Activity of RNase H: Essential": RNase H Low Expression in Cells: "Activity of RNase H":"2":" The activity of the mRNA-RNase H-ASO ternary complex was evaluated in the presence of co-binding and bridging of the ASO-RNase H complex. Last year, the following two items were examined. 1. Evaluation of the influence of the degree of freedom of the light-reflecting part on the opening and closing of the light-reflecting part (2) Evaluation of the efficiency of photoreactive nucleic acids introduced at the 5 'position, the development of bridging nucleic acids, and the molecular sandwich system.