Regulation of neural differentiation in Wnt signaling by WNK.

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我々は高血圧症PHAII原因遺伝子With no lysine kinase 1 (WNK1) の解析から生体内において、WNK→SPAK/OSR1→共輸送体というシグナル伝達経路が腎臓における血圧調整に関与することを示してきた。一方、WNK1/HSN2遺伝子は神経特異的スプライスバリアントであり、その変異により遺伝性知覚ニューロパチー（HSANII）の原因遺伝子となる。しかしながら、その発症機構は不明となっていることから、昨年度WNK1/HSN2遺伝子の神経系における機能解析を進め、HSN2変異体がHSN2および/またはWNK1経路のGSK3βを介して神経分化の調節不全を引き起こすことを明らかにし、この成果を本年度Scientific Reports誌に掲載することができた。本年度は、アフリカツメガエル（Xenopus）のE3 ligaseであるMaea.Sによるβ-カテニン分解制御について解析を進めた。その結果、Maea.Sによるβ-カテニンのタンパク質量の減少が転写レベルではなく、翻訳後の分解によって起こること、Maea.Sは初期発生において、β-カテニンタンパク質の分解を介して過剰なWnt活性を抑制する遺伝子として機能し、主に頭部形成に関与していること、Maea.Sが初期発生において頭部形成に必須な遺伝子であること、Maea.Sによるβ-カテニンの分解が既知の4つのリジン残基以外のリジン残基のユビキチン化を介して起こっている可能性を明らかにした。このmaeaによるβ-カテニン分解機構のさらなる研究は、canonical Wntシグナル伝達の新たな抑制機構、それに関連する胚発生機構や癌の抑制機構の解明に貢献すると考えられる。なお、本研究内容は本年度Dev. Growth Differ.誌に掲載することができた。