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負の増殖シグナルの異常と細胞増殖制御の破綻

负生长信号异常和细胞生长控制破坏

基本信息

批准号：
12215154
负责人：
澁谷浩司
金额：
$ 73.86万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究ではがん発生過程に関わるTGF-βおよびWntシグナル分子の制御機能を解明するため、TGF-βおよびWntシグナルに関与する分子に相互作用する分子を単離し、研究を進めた。MAFbx/Atrogin1は筋萎縮に関与するユビキチンE3リガーゼである。我々はMAFbx/Atrogin1とTGF-βシグナルの関係を明らかにするため、その線虫相同遺伝子MFB-1を用いて遺伝学的機能解析を行った。MFB-1の生体内における機能を解析するため線虫mfb-1変異株を分離した。この変異体は単独では顕著な異常を示さなかったが、DAF-7経路においてシグナルを制御する遺伝子の変異体と二重変異にした際に、それらの変異体が単独で示す恒常的dauer形成(Daf-c)を顕著に増強させる表現型を示した。これに対して、dauer形成を制御するもう一つの経路として知られるDAF-2/インシュリン受容体様シグナル伝達経路におけるDAF-2変異体との二重変異では、そのDaf-c表現型に変化は見られなかった。逆にDAF-7経路のDaf-c変異体内でmfb-1遺伝子を過剰発現させた場合には、表現型を部分的に抑制できることも確認できた。また、DAF-7経路の変異体との二重変異で見られたDaf-cの増強は二重変異株へのmfb-1 cDNAの導入により、完全にレスキューされた。さらに、MFB-1におけるF-boxドメインを欠失させたmfb-1 cDNAについてレスキュー能を調べたところ、このcDNAはDAF-7経路の変異体との二重変異で見られるDaf-cの増強をレスキューできなかった。これはMFB-1のF-boxドメインが、機能上必須であることを示唆している。F-boxドメインはF-boxタンパク質がSCF複合体を形成する上で重要な領域と考えられており、MFB-1もユビキチンリガーゼとして機能していると考えられる。これらの結果からMFB-1は、遺伝学的にDAF-7経路のシグナルを正に制御し、線虫のdauer形成を抑制していることが明らかとなった。

This study explains the control function of TGF-β molecule in the production process of TGF-β molecule. , TGF-β およびWnt シグナルに口 and するmolecule にinteraction するmolecule を単leave し, research をprogress めた. MAFbx/Atrogin1 は Muscle atrophy and するユビキチンE3 リガーゼである. I used 々はMAFbx/Atrogin1 and TGF-βシグナルのrelational を明らかにするため, and nematodes are the same as nematode MFB-1 and used いて缝学 in the functional analysis of を行った. Analyzing the functions of MFB-1 in vivo and isolating the nematode mfb-1 from different strains. DAF -7経路においてシグナルをcontrolする缝子の変variantと二重The constant dauer formation (Daf-c) is a constant dauer formation (Daf-c).これに対して、dauer form をcontrol するもう一つの経路として知られるDAF-2/インシュリンReceiver様シグナル伝达経路におけるDAF-2変variant との二重変different では, そのDaf-c phenotypic に変化は见られなかった. The inverse DAF-7経路のDaf-c in vivo でmfb-1 legacy 伝子を剰発appears させたoccasionには, and the phenotype を partial にきることもconfirmationできた.また, DAF-7経路の変different body との二重変different で见られたDaf-c のincreased strength は二重変different strainへのmfb-1 cDNA is introduced into the system, and the complete system is used. F-box F-box F-box cDNAについてレスキュー能べたところ、このcDNAはDAF-7経路の変different bodyとの二重変differentで见られるDaf-cの嗗强をレスキューできなかった.これはMFB-1のF-boxドメインが, functionally necessary であることをshows the している. F-box system F-box system is an important area where the SCF complex is formedと卡えられており, MFB-1 もユビキチンリガーゼとしてfunctional していると考えられる.これらのRESULTS からMFB-1は、弝学的にDAF-7経路のシグナルをPositive control and suppression of nematode formation and suppression of nematodes.