Role of Ca2+ signaling at ER microdomains in dementia

ER 微区 Ca2 信号传导在痴呆中的作用

• 批准号: 21K06379
• 负责人: 濱田 耕造
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Toho University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06379/
• 关键词: 小胞体; カルシウムシグナリング; 認知症; 細胞死; 細胞老化; カルシウム; 細胞内シグナリング; イノシトール三リン酸

1980年代から提唱されてきた「脳老化のカルシウム仮説」では、細胞内Ca2+濃度の上昇が神経細胞死を起こし認知症を発症すると考えられていた。しかし、Ca2+濃度上昇による細胞死のみでは神経細胞死以前に生じる機能低下や軽度認知症の発症メカニズムそして認知症に共通の所見である神経原繊維の形成は説明できない。近年のクライオ電子顕微鏡の技術的革命によりポリグルタミン病で生じる細胞内繊維タンパク質が小胞体と接触していることが明らかにされた。これは認知症に共通する神経原繊維の形成に小胞体が関与することを強く示唆する。本研究では小胞体の微小領域(マイクロドメイン)におけるCa2+シグナルに焦点を当て認知症の分子メカニズムの解明を目指す。小胞体の構造は古典的な教科書に記述されているように細胞核の周囲に局在する単純なものでは無く、細胞内のあらゆる部位に広域分布し、細胞質膜やミトコンドリアそしてリソソームなどの数々の細胞内小器官と物理的に結合する膜接合部位を形成することが明らかになって来た。最近の研究ではこの小胞体マイクロドメインの膜接合部位がアポトーシスやオートファジーそして細胞老化を制御するホットスポットになることが報告されている。本研究では小胞体マイクロドメインにおけるCa2+チャネルに注目しユニークな構造変換現象を見出し新規のチャネル可塑性モデルを提案した(Ann Rev Physiol,2020)。更に欧米の研究室と国際共同研究を行った(BBA,2022, Cell Death Diff, 2022)。今後は更にこれを深め小胞体マイクロドメインのCa2+シグナルが認知症発症機構と関与する可能性を検証していく。

1980 s か ら mention sing さ れ て き た "脳 aging の カ ル シ ウ ム 仮 said" で は, intracellular Ca2 + concentration の が god 経 cell death を こ し cognitive disorder を 発 disease す る と exam え ら れ て い た. し か し, Ca2 + concentration rising に よ る cell death の み で は 経 cell death ago に life god じ る function low や 軽 degree of cognitive disorder の 発 disease メ カ ニ ズ ム そ し て cognitive disorder seen に common の で あ る 繊 d の form は 経 god shows で き な い. In recent years, の ク ラ イ オ electronic 顕 micro mirror の technology revolution に よ り ポ リ グ ル タ ミ ン born disease で じ る intracellular 繊 d タ ン パ ク qualitative が small cell body contact と し て い る こ と が Ming ら か に さ れ た. こ れ は common cognitive disorder に す る 繊 d の 経 god formed に small cell body が masato and す る こ と を く and shown strong sucking す る. This study で は small cell body の small areas (マ イ ク ロ ド メ イ ン) に お け る Ca2 + シ グ ナ ル に focus を when て cognitive disorder の メ カ ニ ズ ム の interpret を refers す. Small cell body の tectonic は classical な textbook account に さ れ て い る よ う に nucleus の weeks 囲 に bureau in す る 単 pure な も の で は く, intracellular の あ ら ゆ る parts に hiroo し domain distribution, cytoplasmic membrane や ミ ト コ ン ド リ ア そ し て リ ソ ソ ー ム な ど の number 々 の intracellular small organ と physical に combined す る を membrane joint parts form す る こ と が Ming ら か Youdaoplaceholder0 come to た. Recent studies on の で は こ の small cell body マ イ ク ロ ド メ イ ン の membrane joint parts が ア ポ ト ー シ ス や オ ー ト フ ァ ジ ー そ し て cell aging を suppression す る ホ ッ ト ス ポ ッ ト に な る こ と が report さ れ て い る. This study で は small cell body マ イ ク ロ ド メ イ ン に お け る Ca2 + チ ャ ネ ル に attention し ユ ニ ー ク な structural variations in phenomenon を shows し new rules の チ ャ ネ ル plasticity モ デ ル を proposal し た (Ann Rev Physiol, 2020). Further に the Omie <s:1> laboratory と international co-study を line った(BBA,2022, Cell Death Diff, 2022). Future は more に こ れ を deep め small cell body マ イ ク ロ ド メ イ ン の Ca2 + シ グ ナ ル が cognitive disorder 発 disease agency と masato and す る possibility を 検 card し て い く.

项目成果

A non-canonical role for pyruvate kinase M2 as a functional modulator of Ca2+ signalling through IP3 receptors

• DOI: 10.1016/j.bbamcr.2021.119206
• 发表时间: 2022-01-15
• 期刊: BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR CELL RESEARCH
• 影响因子: 5.1
• 作者: Lavik, Andrew R.;McColl, Karen S.;Distelhorst, Clark W.
• 通讯作者: Distelhorst, Clark W.

Sequestration of the PKC ortholog Pck2 in stress granules as a feedback mechanism of MAPK signaling in fission yeast

• DOI: 10.1242/jcs.250191
• 发表时间: 2021-01-01
• 期刊: JOURNAL OF CELL SCIENCE
• 影响因子: 4
• 作者: Kanda, Yuki;Satoh, Ryosuke;Sugiura, Reiko
• 通讯作者: Sugiura, Reiko