セロトニン神経細胞のストレス応答性を標的としたうつ病に対する新しい治療戦略の創出

昨年度は、コルチコステロン慢性投与によって作出したうつ病モデルマウスに対し、HDAC6阻害剤が即効性抗うつ作用を示すことを明らかにした。これは、うつ病の主要な症状の一つである、「アンヘドニア」を指標に雌選択性試験により検証していた。今年度は、雌選択性試験の解析パラメータの工夫を行い、また、新たに強制水泳試験を実施することで、いずれもうつ症状の評価指標となる、「モチベーション」と「絶望行動」に対するHDAC6阻害剤の効果を検討した。うつ病モデルマウスでは、アンヘドニアに加え、新奇環境に対する探索モチベーションの低下と絶望行動の増加が検出されたが、これらはすべてHDAC6阻害剤の単回投与により回復した。うつ病モデルマウスで観察された探索モチベーションの低下は、HDAC6阻害剤投与２４時間後に、コントロール（DMSO投与）と比較して、有意に回復していた。また、うつ病モデルマウスで観察される絶望行動の増加については、HDAC6阻害剤投与１週間後に、うつ症状を示さないコントロールマウスと同程度まで回復していた。その一方で、HDAC6阻害剤の事前投与による、うつ予防効果は、雌選択制試験（アンヘドニア、モチベーション）、強制水泳試験（絶望行動）のどちらでも観察されなかった。これらの結果は、HDAC6阻害剤が、少なくとも慢性コルチコステロン投与によって生じるうつ症状に対して、即効性抗うつ薬として作用することを示している。

昨年度は、コルチコステロン慢性投与によって作出したうつ病モデルマウスに対し、HDAC6阻害剤が即効性抗うつ作用を示すことを明らかにした。これは、うつ病の主要な症状の一つである、「アンヘドニア」を指標に雌選択性試験により検証していた。今年度は、雌選択性試験の解析パラメータの工夫を行い、また、新たに強制水泳試験を実施することで、いずれもうつ症状の評価指標となる、「モチベーション」と「絶望行動」に対するHDAC6阻害剤の効果を検討した。うつ病モデルマウスでは、アンヘドニアに加え、新奇環境に対する探索モチベーションの低下と絶望行動の増加が検出されたが、これらはすべてHDAC6阻害剤の単回投与により回復した。うつ病モデルマウスで観察された探索モチベーションの低下は、HDAC6阻害剤投与２４時間後に、コントロール（DMSO投与）と比較して、有意に回復していた。また、うつ病モデルマウスで観察される絶望行動の増加については、HDAC6阻害剤投与１週間後に、うつ症状を示さないコントロールマウスと同程度まで回復していた。その一方で、HDAC6阻害剤の事前投与による、うつ予防効果は、雌選択制試験（アンヘドニア、モチベーション）、強制水泳試験（絶望行動）のどちらでも観察されなかった。これらの結果は、HDAC6阻害剤が、少なくとも慢性コルチコステロン投与によって生じるうつ症状に対して、即効性抗うつ薬として作用することを示している。